Contribution of CXCR4 and SMAD4 in predicting disease progression pattern and benefit from adjuvant chemotherapy in resected pancreatic adenocarcinoma.
Bachet JB, Maréchal R, Demetter P, Bonnetain F, Couvelard A, Svrcek M, Bardier-Dupas A, Hammel P, Sauvanet A, Louvet C, Paye F, Rougier P, Penna C, Vaillant JC, André T, Closset J, Salmon I, Emile JF, Van Laethem JL.
Ann Oncol. 2012 Sep;23(9):2327-35. Epub 2012 Feb 29.

L’incidence des adénocarcinomes du pancréas a doublé depuis les années 1950, et ce cancer est actuellement le 2ème cancer digestif en terme d’incidence avec plus de 9000 cas par an.

Après résection à visée curative, une chimiothérapie adjuvante à base de gemcitabine ou de 5-Fluorouracil permet de doubler le taux de survie à 5 ans, de 10% à 20% (1). En situation métastatique, le protocole FOLFIRINOX a démontré sa supériorité par rapport à la gemcitabine en doublant les médianes de survie sans progression et globale chez les patients avec un indice de performance de 0-1 et une bilirubinémie normale (2).

Ces résultats constituent des progrès notables mais le taux de survie à 5 ans tous stades confondus reste inférieur à 5%. Une meilleure compréhension de la pathogénie de ces tumeurs et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques est une nécessité. Dans cette étude, les auteurs ont évalué la valeur pronostique et/ou prédictive de 4 biomarqueurs dans une large série de patients opérés d’un adénocarcinome du pancréas.

Patients et méthodes

471 patients opérés à visée curative d’un adénocarcinome du pancréas (résection R0 ou R1) dans 5 centres européens ont été inclus dans cette étude. A partir de tissu microarray, les niveaux d’expression de 4 biomarqueurs ont été analysés en immunohistochimie : le gène suppresseur de tumeur Smad4 (aussi dénommé DPC4), le récepteur de type II du TGF-β (« Transforming Growth Factor »), le récepteur de type 4 aux chémokines (CXCR4) et la protéine LKB1 (« Liver Kinase B1 »).

Leurs valeurs pronostiques ont été évaluées dans la population globale (n=471) et dans le sous-groupe de patients n’ayant pas reçu de traitement adjuvant (n=141). Un test d’interaction entre chaque biomarqueur et l’administration d’une chimiothérapie adjuvante a été réalisée dans la population globale.

La valeur prédictive a ensuite été analysée dans les sous-groupes de patients dichotomisés selon les niveaux d’expression des biomarqueurs significatifs. Les patients ayant reçu une autre chimiothérapie adjuvante que de la gemcitabine (n=10) et les patients pour lesquels le type de traitement adjuvant n’était pas connu (n=11) ont été exclus de cette analyse prédictive.

Résultats

Après une médiane de suivi de 54 mois (de 1,1 à 143,7 mois), une récidive était survenue chez 307 patients (65,2%) et 288 patients (61,2%) étaient décédés. La survie globale était de 30 mois [IC 95% : 24-34 mois] et la survie sans progression de 14,5 mois [IC 95% : 12,4-16,6 mois].

Une expression élevée de CXCR4 était le seul biomarqueur pronostique indépendant dans la population globale [HR=1,94 ; IC 95% : 1,50-2,52 ; p<0,0001] et dans la population n’ayant pas reçu de traitement adjuvant [HR=1,74 ; IC 95% : 1,14-2,66 ; p=0,01]. Dans la population globale, les autres facteurs de mauvais pronostic étaient le centre, le grade de différenciation, une résection R1 et l’absence de chimiothérapie adjuvante.

En analyse multivariée, une expression élevée de CXCR4 était significativement corrélée à la survenue d’une récidive métastatique [HR=2,19 ; IC 95% : 1,44-3,34 ; p<0,001]. Une perte d’expression de Smad4 était un facteur de mauvais pronostic non significatif dans le sous-groupe de patients n’ayant pas reçu de traitement adjuvant [HR=1,43 ; IC 95% : 0 ,93-2,17 ; p=0,099]. Le test d’interaction entre Smad4 et la chimiothérapie adjuvante était à la limite de la significativité (p=0,064). En analyse multivariée, il existait un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante dans le sous-groupe de patients avec une perte d’expression de Smad4 [n=274 ; HR=0,59 ; IC 95% : 0,42-0,82 ; p=0,002] mais pas dans celui avec une expression conservée [n=158 ; HR=0,85 ; IC 95% : 0,49-1,46 ; p=0,552].  Smad4 n’était pas corrélé au site de récidive locorégionale ou métastatique.

Commentaires

• CXCR4 est un biomarqueur pronostique indépendant dans l’adénocarcinome du pancréas et est corrélé au risque de récidive métastatique après résection à visée curative. Alors qu’un anticorps anti-CXCR4 est déjà commercialisé (3), CXCR4 apparaît comme une cible thérapeutique attractive dans cette pathologie.
• La perte de Smad4 pourrait avoir une valeur pronostique péjorative mais pourrait être à l’inverse prédictive du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante. Ces résultats peuvent expliquer les données contradictoires rapportées dans la littérature sur la valeur pronostique de Smad4 dans l’adénocarcinome du pancréas (4,5). Contrairement à ce qui a été suggéré récemment, Smad4 n’était pas corrélé au site de récidive dans cette large série de patients (6,7).

Références

1. Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, et al. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection : a randomized controlled trial. JAMA 2010;304:1073-1081. 2. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817-25. 3. Dipersio JF, Micallef IN, Stiff PJ, et al. Phase III prospective randomized double-blind placebo-controlled trial of plerixafor plus granulocyte colony-stimulating factor compared with placebo plus granulocyte colony-stimulating factor for autologous stem-cell mobilization and transplantation for patients with non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:4767-4773. 4. Tascilar M, Skinner HG, Rosty C et al. The SMAD4  protein and prognosis of pancreatic ductal adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2001;7:4115-4121. 5. Biankin AV, Morey AL, Lee Cs, et al. DPC4/Smad4 expression and outcome in pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2002;20:4531-4542. 6. Iacobuzio-Donahue CA, Fu B, Yachida S, et al. DPC4 gene status of the primary carcinoma correlates with patterns of failure in patients with pancreatic cancer. J Clin Oncol 2009;27:1806-13. 7. Crane CH, Varadhachary GR, Yordy JS, et al. Phase II trial of cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin followed by chemoradiation with cetuximab for locally advanced (T4) pancreatic adenocarcinoma: correlation of Smad4 (Dpc4) immunostaining with pattern of disease progression. J Clin Oncol 2011;29:3037-3043.