Onco-Immuno

MELANOMES _ Immunothérapie adjuvante dans le mélanome au stade III et IV : Le Nivolumab surclasse l’Ipilimumab !

Il avait déjà pu être montré qu’une immunothérapie adjuvante par Ipilimumab après curage ganglionnaire permettait d’améliorer la survie sans progression et la survie globale des patients opérés d’un mélanome malin de stade III, mais au prix d’une toxicité importante.

Cette étude, présentée en séance présidentielle lors de l’ESMO et publiée le même jour dans le New England Journal of Medicine, révolutionne la prise en charge adjuvante du mélanome en montrant pour la première fois qu’une immunothérapie par Nivolumab permet [...]

ONCO-IMMUNOLOGIE GENERALE _Une revue magistrale de la toxicité des inhibiteurs de checkpoint en dix questions!

’immunothérapie de type « checkpoint inhibitors », point de convergence de nos regards et espoirs en onco-immunologie, fait l’objet d’une revue didactique et synthétique, centrée sur les données actuelles des effets secondaires.

Elle s’articule autour de 10 questions : Pourquoi surviennent des effets secondaires immuns ? Quels sont habituellement ces effets secondaires immuns ? Quand surviennent-ils ? Pourquoi surviennent-ils chez certains patients et pas d’autres ? Sont-ils corrélés à une efficacité thérapeutique ? Les immunosuppresseurs utilisés pour les [...]

ONCO-IMMUNOLOGIE GENERALE _De l’importance du microbiote sur l’efficacité de l’immunothérapie.

L’impact de l’antibiothérapie, via la modification du microbiote, dans l’efficacité de l’immunothérapie anti-tumorale vient de faire l’objet d’une belle démonstration de la part d’équipes de Gustave Roussy.

Plusieurs arguments et expérimentations étayent cette démonstration : Parmi des souris porteuses de mélanomes ou sarcomes traitées par anti-PD1 +/- anti-CTLA4, celles traitées par antibiothérapie ont une moindre efficacité thérapeutique. Chez 249 patients traités par anti-PD1 ou anti-PDL1 pour un cancer avancé [...]

CANCERS BRONCHIQUES NON A PETITES CELLULES_2018, l’année des combinaisons d’immunothérapie en première ligne.

Les résultats de plusieurs essais évaluant l’association des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 avec la chimiothérapie ont été rapportés au cours des dernières semaines, pour le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques. L’intérêt de ces combinaisons serait, outre le potentiel d’une efficacité significative en termes de taux de réponse et de durée de réponse, de pouvoir s’affranchir d’une sélection sur le statut PD-L1 de la tumeur, aujourd’hui nécessaire pour la prescription du pembrolizumab en première ligne thérapeutique.

L’essai IMPOWER-150 a comparé une combinaison de chimiothérapie par carboplatine, paclitaxel, et bevacizumab avec ou sans atézolizumab, en situation de cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde métastatique, quel que soit le statut PD-L1 de la tumeur. La survie [...]

CANCERS DU SEIN _ Comment rendre l’immunothérapie plus efficace ?

Le concept de chimiothérapie immunogène n’est pas récent mais il est biologiquement séduisant. L’idée principale est celle-ci : la chimiothérapie induit sur les cellules cancéreuses un relargage de protéines spécifiques (calréticuline, HMGB1) reconnues par les cellules dendritiques, qui ainsi peuvent stimuler les cellules immunitaires cytotoxiques (lymphocytes T8). Il restait donc à démontrer ce concept dans le modèle du cancer du sein ; c’est ce qu’ont essayé de faire les investigateurs de l’étude TONIC.

C’est dans les cancers du sein triple-négatifs que l’avenir des immunothérapies actuelles semble se dessiner. En effet, de nombreuses études sont en cours et nous attendons avec impatience les données d’efficacité en première ligne métastatique. Cependant, il est possible que [...]

CANCERS COLORECTAUX MSI _ Deux immunothérapies valent-elles mieux qu’une ?

Inhiber le point de contrôle (checkpoint) immunitaire PD-1/PD-L1 par le nivolumab s’est avéré remarquablement efficace dans le petit sous-groupe ( ∼ 4 %) des cancers colorectaux métastatiques (CCRm) avec instabilité microsatellitaire (MSI) ou déficience MMR (dMMR)...

…avec notamment des réponses objectives chez 31 % des patients, pourtant lourdement prétraités, ces réponses étant souvent très prolongées, d’où une survie globale à 12 mois de 73 % (Overman MJ, et al. Lancet Oncol 2017;18:1182-91 ; actualisation au congrès de [...]

CANCERS DE L’ŒSOPHAGE _ Le pembrolizumab fait ses premières armes ;

L’étude de phase Ib KEYNOTE-028 a évalué l’efficacité et la tolérance du Pembrolizumab (Ac anti-PD-1) en monothérapie (10 mg/kg / 2 semaines) dans plusieurs cohortes de tumeurs solides avec expression de PD-L1 > 1%, en échappement aux thérapies standards, dont celle des cancers œsophagiens (n=23, dont 78% d’épidermoïdes) dont les résultats sont présentés dans cette publication

Dans cette population lourdement prétraitée (près de 90% ayant reçu au moins 2 lignes antérieures) : Le taux de réponse était de 30%, d’une durée de médiane de 15 mois (6 à 26 mois). Le taux de SSP était de 30% [...]

CANCERS GASTRIQUES _ Les cancers gastriques associés au virus d’Epstein-Barr, de probables bons candidats aux inhibiteurs de check-points.

Nous savons tous maintenant que les patients présentant des tumeurs digestives avec instabilité microsatellitaire constituent une population qui bénéficie véritablement de l’immunothérapie. Ceci s’explique par le taux de mutations présentes en surface des cellules tumorales, à l’origine de néoantigènes immunogènes, favorisant le recrutement de lymphocytes cytotoxiques

Un tel environnement aboutit alors à des tumeurs dites inflammatoires ou chaudes, particulièrement sensibles à l’immunothérapie reposant sur les inhibiteurs des check-points de l’immunité, tels que les anticorps thérapeutiques anti-PD1 et PD-L1. Mais d’autres circonstances peuvent aboutir à ces mêmes [...]

CANCERS UROTHELIAUX _ Actualisation des données de l’atézolizumab dans les tumeurs urothéliales pré-traitées

L’arrivée de l’immunothérapie dans la prise en charge des tumeurs urothéliales a enfin apporté un peu d’espoir chez des patients dont l’espérance de vie n’avait pas évoluée depuis 30 ans.

Viennent  d’être publiés les résultats à long terme de l’utilisation de l’Atezolizumab (TECENTRIQ®), anticorps monoclonal anti PD-L1, à partir des données de phase I [1], qui avait inclus 95 patients lourdement prétraités (la moitié de la cohorte était en troisième [...]

CANCERS DU REIN _ Quelle efficacité en cas de cancer du rein de type sarcomatoïde ?

Les inhibiteurs des checkpoints PD-1 et PD-L1 ont transformé le pronostic des cancers du rein à cellules claires [1]. Néanmoins les cancers du rein à différentiation sarcomatoïde du fait de leur rareté, ont étémoins explorés que leurs homologues à cellules claires et restent de mauvais pronostic traités par des thérapeutiques dites ciblées [2].

Des premiers résultats semblaient mettre en avant leur potentiel immunogène [3]. Ce travail a analysé 118 patients avec un carcinome rénal de type sarcomatoïde, traités au MD Anderson de 2000 à 2012, comparés à 92 patients avec carcinome rénal à [...]

CANCERS PULMONAIRES NON A PETITES CELLULES _Le durvalumab savoure son succès dans le New England Journal of Medicine !

L’immunothérapie par ciblage du point de contrôle PD-1/PD-L1 est aujourd’hui utilisée pour le traitement des patients atteints des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques, en situation de première ligne pour les tumeurs avec expression de PD-L1 par au moins 50% des cellules tumorales, avec le pembrolizumab,et en situation de seconde ligne, pour les tumeurs exprimant le PD-L1 par au moins 1% des cellules tumorales avec le pembrolizumab, et sans sélection sur PD-L1 avec le nivolumab.

L’essai PACIFIC s’adressait à des cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés, et traités par chimio-radiothérapie concomitante. Cet essai de phase III en double aveugle, comparait le durvalumab, anticorps dirigé contre PD-L1, au placebo, chez des patients non progressifs [...]

ONCO-IMMUNOLOGIE FONDAMENTALE _ A la recherche des critères de réponses adéquates et de biomarqueurs prédictifs.

Malgré le succès important de l’immunothérapie, l’efficacité thérapeutique varie grandement d’un patient à l’autre et d’une tumeur à l’autre. Savoir prédire ou évaluer cette réponse reste encore une énigme que cet article nous aide à résoudre partiellement.

Comment évaluer la réponse ? La progression potentielle à l’initiation d’une immunothérapie, a été clairement analysée et appelée « pseudo-progression », elle précède une réponse thérapeutique, ce qui a amené un consensus d’expert à définir la irRC (immune related response criteria) en 2009 [...]

TOXICITE EN ONCO-IMMUNOLOGIE _ Les pneumopathies sous anti-PD-1/L1.

La pneumopathie est un effet secondaire classique bien que peu fréquent liée au traitement par anti-PD-1 et anti-PD-L1 (APD-1 / APD-L1). Le but de ce travail était de décrire une série de patients atteints de cette pneumopathie (PN).

Tous les patients traités par APD-1 / APD-L1, en association ou non avec un anti-CTLA4 et  suivis dans deux centres (Memorial Sloan Kettering Cancer Center : toute tumeur solide, de 2009 à 2014, et le Melanoma Institute of Australia, uniquement [...]

TOXICITE EN ONCO-IMMUNOLOGIE _ Données françaises sur les toxicités pulmonaires des immunothérapies.

Cet article rapporte les données de 64 patients atteints de cancer broncho-pulmonaire, de tous stades, traités par immunothérapie, et ayant développée une pneumopathie interstitielle.

Les pneumopathies survenaient plus fréquemment chez les hommes, anciens fumeurs, avec une atteinte de grade 2/3 dans 66% des cas, et de grade 4 pour 9% des cas. Le délai médian d’apparition de la pneumopathie interstitielle était de 2,3 mois [...]

CANCER DU SEIN _ L’infiltration lymphocytaire (TILs) : actualités et perspectives

Les TILs sont des cellules immunes de différentes catégories dont des lymphocutes T cytotoxiques et helpers, mais aussi des lymphocytes B, des macrophages, des cellules natural killer et des cellules dendritiques. De nombreuses publications ont évalué les TILs en pathologie mammaire, suggérant que l’immunogénicité tumorale est un facteur important dans la biologie du cancer du sein (CS) et dans la réponse thérapeutique en particulier dans les tumeurs HER2 positives ou triple négatives. Comme tout biomarqueur, les TILs doivent faire l’objet d’une évaluation exhaustive de leur validité analytique, clinique et de leur utilité clinique avant de pouvoir devenir un standard dans la pratique clinique. Vous trouverez dans cet article une revue complète des données de la littérature sur TILs et cancer du sein.

La validité analytique est établie par les publications d’un groupe de travail international en immuno-oncologie, qui a établi des guidelines afin de standardiser la lecture des TILs. Concernant la validité clinique, cet article passe en revue les études cliniques montrant  [...]

CANCER DU SEIN HER 2 + _ L’infiltrat lymphocytaire avant et après chimiothérapie conditionne le pronostic.

La nature de l’infiltrat immun (intra-tumorale ou stromale) est probablement essentielle dans la réponse au traitement, notamment dans le cancer du sein avec surexpression de HER2. Cet infiltrat a été largement étudié lors du diagnostic initial, mais finalement peu après chimiothérapie néo-adjuvante. Il a déjà été évoqué, dans cette situation, qu’une infiltration riche en lymphocytes CD8 et pauvre en lymphocytes CD4 FOXP3+ (Treg) était probablement associée à une meilleure survie sans rechute.

Lors du diagnostic d’un cancer du sein, il apparaît qu’une infiltration lymphocytaire (appelée TILs) importante dans le micro-environnement tumoral est plutôt en faveur d’un bon pronostic et d’une survie prolongée. Cela a été clairement démontré dans le cancer du sein [...]

CANCER DE LA PROSTATE _ Les conditions du succès de l’immunothérapie.

Il est établi que la présence d’une infiltration tumorale lymphocytaire (TIL) est importante pour déclencher une réponse à l’immunothérapie. Or ces TIL sont peu présentes dans l’environnement tumoral des cancers de la prostate [1,2]. Cet infiltrat existe mais apparait moins abondant que dans le tissu prostatique normal ou adénomateux [1].

Différents mécanismes de résistance à l’immunothérapie sont décrits dans le cancer de la prostate (1), le camouflage immunitaire avec peu d’antigènes d’histocompatibilité majeure à la surface des cellules cancéreuses (MHC) (2), la faible expression de PD-L1 (3), un environnement riche [...]

CARCINOME HÉPATO-CELLULAIRE _ Une tumeur immuno-sensible !

Une décennie d’échecs se sera écoulée entre l’avènement du sorafenib, premier – et seul standard à ce jour – dans le traitement de première ligne du carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé (1), et les résultats positifs du regorafenib, premier – et seul (futur) standard – en deuxième ligne après progression sous sorafenib (2). Mais la classe des anti-angiogéniques – à laquelle appartiennent ces deux agents ciblés – a probablement donné son effet maximal dans le traitement du CHC non résécable, et aucune autre classe d’agents ciblés ne semble pouvoir émerger ; de sorte que l’immunothérapie suscite beaucoup d’espoir, ce d’autant que le CHC est une tumeur inflammatoire, et souvent viro-induite.

En effet, les hépatopathies chroniques inflammatoires, comme la cirrhose et les hépatites virales, entraînent un certain degré d’immunosuppression dans le micro-environnement tumoral du CHC, faisant des points de contrôle immunitaires des cibles thérapeutiques attractives. Plusieurs études précliniques ont suggéré l’intérêt [...]