Grâce aux techniques d’analyse moléculaire, il existe une possibilité dans un futur proche de réaliser de véritables « cartes génétiques » de la tumeur de chaque individu, et ainsi permettre une adaptation et une personnalisation du traitement.
Le développement de thérapies moléculaires ciblées devrait permettre d’améliorer l’efficacité et la tolérance des traitements. L’association de molécules anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) destinées à lutter contre la néo-angiogénèse tumorale (formation de vaisseaux sanguins pour nourrir la tumeur) et anti-EGF (Epidermal Growth Factor) destinées à lutter contre un facteur de croissance tumoral à une chimiothérapie pourrait en améliorer les résultats.
Plusieurs essais de chimiothérapie, seule ou associée à la radiothérapie, avant ou après la chirurgie, pour diminuer la taille de la tumeur ou le risque de récidive, sont en cours.
À ce jour, deux grands mécanismes presque spécifiques des cellules tumorales ont été identifiés, jouant un rôle important dans la prolifération tumorale des cancers de l’estomac :
– la néovascularisation tumorale ;
– les facteurs de croissance tumoraux.
La néovascularisation tumorale : pour se développer, envahir les organes puis donner des métastases, la tumeur a besoin de fabriquer des vaisseaux sanguins pour se nourrir, c’est ce que l’on appelle la néovascularisation ou « angiogenèse ». Les cellules tumorales fabriquent des messagers, comme le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), qui vont se fixer sur les cellules des vaisseaux sanguins et induire leur développement au sein de la tumeur. Il existe désormais plusieurs médicaments capables de freiner, voire d’empêcher l’angiogenèse.
Les facteurs de croissance tumoraux : les cellules cancéreuses portent à leur surface des récepteurs des facteurs de croissance. Ces récepteurs reçoivent des signaux provenant de leur environnement et ces signaux stimulent la croissance de la tumeur. Plusieurs facteurs de croissance ont été identifiés, comme par exemple l’EGF (Epidermal Growth Factor). Sont disponibles aujourd’hui plusieurs médicaments capables de bloquer le récepteur à l’EGF et ainsi d’empêcher l’EGF de stimuler la prolifération tumorale.
Certains de ces nouveaux médicaments vont bientôt faire partie de l’arsenal thérapeutique dans les cancers de l’estomac. Ils sont pour l’instant au stade d’essai clinique.
Beaucoup de recherches sont effectuées en ce moment pour découvrir d’autres cibles sur lesquelles des thérapies ciblées pourraient agir.
Les anticorps monoclonaux
Le principe consiste à administrer des anticorps (assimilables à des missiles intelligents) dirigés spécifiquement contre des récepteurs situés à la surface des cellules cancéreuses ou à la surface de certains facteurs de croissance (sorte d’hormones favorisant la production de cellules). Le blocage de ces récepteurs ou de ces facteurs de croissance empêche leur activation et par conséquent bloque la transmission des signaux de prolifération en direction des cellules cancéreuses.
Les anticorps monoclonaux ont tous en commun d’être administrés par voie intraveineuse le plus souvent avec une chimiothérapie. Un anticorps vient de démontrer son efficacité dans certains cancers de l’estomac métastatique, alors qu’il avait déjà révolutionné la prise en charge du cancer du sein. C’est le Trastuzumab anticorps monoclonal recombinant, conçu pour reconnaître spécifiquement la partie extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (appelé aussi ErbB2 (ou encore Her2neu, ou Her2). En se liant à Her2 neu, il bloque le signal de croissance pour les cellules tumorales. Il active aussi certaines cellules du système immunitaire (les défenses naturelles de l’organisme), qui détruisent alors les cellules tumorales.
Ce facteur de croissance a en fait une expression exacerbée dans certains types de cancers. Environ 16% à 30% des adénocarcinomes gastriques expriment des taux élevés de Her2. C’est sur cette notion, que l’étude ToGa (essai de phase III) a été conçue. Le trastuzumab a été associé à un schéma standard de 2 molécules de chimiothérapie conventionnelle (5FU et Cisplatine), chez les patients à taux élevé d’expression d’Her2, et a permis d’augmenter la médiane de survie globale des adénocarcinomes gastriques métastatiques. Par ailleurs, plus les tumeurs étaient riches en Her2, plus le bénéfice en survie était important pour les patients.
Sa demi-vie est longue, permettant des injections séparées par des délais de une à plusieurs semaines. Ses effets secondaires sont rares. Une réaction allergique a été observée dans moins de 10% des cas. Une toxicité cardiaque notamment une insuffisance cardiaque a été décrite, le plus souvent réversible, dont le mécanisme n’est pas clair. Une surveillance étroite doit être réalisée chez les patients ayant des antécédents de problèmes cardiaques; la surveillance cardiaque de tous les patients doit être effectuée pendant la durée du traitement. Les autres effets indésirables parfois observés sous trastuzumab sont les douleurs abdominales (du ventre), l’asthénie (faiblesse), les douleurs thoraciques (douleurs dans la poitrine), les frissons, la fièvre, les maux de tête, les douleurs, la diarrhée, les nausées (mal au coeur), les vomissements, les douleurs articulaires et/ou musculaires et les éruptions cutanées.
Le cetuximab et panitumumab sont deux anticorps dirigés contre le récepteur d’un autre facteur de croissance situé sur la membrane des cellules cancéreuses : l’EGF (Epithelial Growth Factor). Leur activité semble restreinte à l’absence de mutation tumorale du gène KRAS, au moins dans leur utilisation dans le cancer colorectal. Ils ne sont pas encore disponibles pour traiter les cancers gastriques, mais ils font l’objet d’essais thérapeutiques pour les adénocarcinomes et carcinomes épidermoïdes oesogastriques. Leurs effets secondaires sont dominés par une éruption cutanée qui ressemble à de l’acné.
Le bevacizumab est un anticorps dirigé contre la formation des néovaisseaux (angiogenèse). Il a démontré son activité en combinaison avec la chimiothérapie dans les cancers du côlon, les cancers du sein et les cancers du poumon. Il fait également l’objet d’études cliniques en cours dans les cancers de l’estomac, et pourrait prochainement renforcer l’arsenal thérapeutique.
Les petites molécules
Ce sont le plus souvent des inhibiteurs d’enzymes, les tyrosines kinases, spécifiques des voies de signalisation intracellulaire qui vont du récepteur à leur cible. Ces petites molécules ont l’avantage de pouvoir être prises par voie orale. Elles inhibent aussi les récepteurs à l’EGF (Endothelial Growth Factor) et l’angiogenèse. Les résultats sont moins avancés que pour les anticorps monoclonaux, des essais de phase II sont en cours.
Les progrès de la biologie moléculaire et l’étude des mécanismes de résistance aux traitements permettent de découvrir d’autres cibles que l’on peut atteindre avec des thérapeutiques ciblées. Le risque n’est pas de manquer de nouveaux médicaments, mais de ne pas avoir assez de patients, de temps et d’argent pour les développer.
C’est d’ailleurs pourquoi la fondation A.R.CA.D -Aide et Recherche en Cancérologie Digestive- a lancé une grande initiative internationale pour répondre aux défis de demain et en particulier pour définir les meilleures méthodes permettant aux patients d’obtenir plus rapidement les traitements du futur.
La vaccination ou la thérapie génique n’ont pas montré actuellement les mêmes espoirs que ces traitements ciblés.
Il n’y a pas de médecine alternative ou parallèle ayant pu faire disparaître un cancer, quoi qu’en disent les publicités. Par contre, des thérapies comportementales et, pour certaines personnes, l’homéopathie ou l’acupuncture, peuvent aider à mieux supporter les traitements. En tout cas, il ne faut jamais abandonner son traitement conventionnel dont l’efficacité a été prouvée. N’oublions pas aussi que certaines de ces thérapeutiques ont leurs effets secondaires propres et qu’il ne faut pas prendre de la vitamine B9 (ou acide folique ou folate) avec les antimétabolites car elle en augmente les effets secondaires. Cette vitamine B9 se trouve dans de nombreuses préparations de polyvitamines.
