19/032019 LLC en échec de l’ibrutinib : autre option que le venetoclax ? L’entospletinib, en inhibant la protéine SYK kinase, agit en amont de BTK et PI3 kinase, cibles respectives de l’ibrutinib et idelalisib. Son efficacité possible dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) a déjà été montrée, avec un profil de tolérance tout à fait acceptable. Ici un focus est fait sur l’efficacité de l’entospletinib chez des patients déjà traités par inhibiteur de BTK ou de PI3kinase. Introduction : L’entospletinib, en inhibant la protéine SYK kinase, agit en amont de BTK et PI3 kinase, cibles respectives de l’ibrutinib et de l’idelalisib. Son efficacité possible dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) a déjà été montrée, avec un profil de [...]
19/032019 Un nouvel inhibiteur de PI3K dans la prise en charge des lymphomes indolents ?. Les inhibiteurs de PI3K sont une classe de petite molécule qui n’a encore jamais eu un franc succès en hématologie. L’idelalisib, inhibiteur de la sous-unité δ, est passé en arrière-plan en raison de son profil de tolérance. Le copanlisib, inhibiteur des sous-unités α et δ, tente de se faire une place, de même que le duvelisib dont nous allons parler ici. Contexte : Le duvelisib est la première molécule à avoir une activité inhibitrice des sous-unités δ et γ de la PI3K. Sur la base de ce mode d’action « innovant », et suite à une étude de phase I prometteuse, les auteurs de [...]
19/022019 AHL 2011 consacre la stratégie TEP-guidée comme le traitement de référence des Hodgkin avancés ! Voici les résultats finaux du premier essai de phase 3 comparant une stratégie TEP-guidée à une stratégie standard non guidée par la TEP pour le lymphome de Hodgkin. La question est de savoir si nous pouvons avec cet essai considérer la stratégie TEP-guidée comme assez sûre pour diminuer l’intensité de traitement en maintenant la même efficacité sur le contrôle tumoral ? Background : Depuis la publication de l’essai HD9 actualisé l’an dernier (Von tresckow et al. Lancet 2018) puis l’essai HD15 du groupe allemand, le BEACOPPescaladé (Besc) est considéré comme la polychimiothérapie de référence chez les sujets de moins de 60 ans [...]
19/022019 Un échelon de plus pour améliorer la survie des lymphomes T grâce au brentuximab vedotin ? Le besoin toujours actuel d’améliorer l’efficacité du traitement des lymphomes T pousse à tester de nouvelles thérapeutiques. Compte tenu de l’expression fréquente du CD30, l’ajout d’un traitement ciblé anti-CD30 est une option séduisante qui est testé dans cet essai de phase 3. Background : En 2019, le traitement standard des lymphomes T périphériques garde une efficacité limitée. L’avènement de la chimiothérapie ciblée anti-CD30 brentuximab vedotin (Bv) pose la question de son efficacité dans les PTCL qui expriment souvent et de façon hétérogène le [...]
19/022019 Affiner le score CNS-IPI par la biologie. Le CNS IPI score a été validé récemment dans de larges cohortes de patients atteints de lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL). Avec les 5 points du score IPI et un 6ème point attribué à l’atteinte rénale ou surrénale, il permet de mieux identifier les patients à risque pouvant bénéficier d’une prophylaxie efficace. Introduction : La rechute neuro-méningée (NM) d’un DLBCL est une complication rare, précoce et grave avec une survie globale (OS) courte (inférieur à 7 mois). L’intégration de marqueurs biologiques comme la cellule d’origine (COO) ou le caractère double expresseur (DE) C-MYC [...]
19/022019 REVRI : un peu d’espoir pour les lymphomes cérébraux en rechute. Les lymphomes cérébraux primitifs (LCP) sont principalement des lymphomes B diffus non-centro-germinatifs. Leur localisation principale peut-être cérébrale, oculaire et/ou leptoméningée. Sans autogreffe, le pronostic de ces patients en rechute est catastrophique. Étant donné son action dans les LBDGC non-GC, l’immunomodulateur lénalidomide pourrait être un traitement de choix dans cette population. Contexte : La tolérance et l’efficacité de l’association lenaidomide (REV)-rituximab (R2) ont déjà été démontrées dans d’autres lymphomes non hodgkiniens. Dans cette étude de phase II, les auteurs ont cherché à établir une preuve de concept de l’efficacité de l’association R2 [...]
19/022019 Du Tazemetostat pour bien se faire voir. Parmi les mécanismes d’échappement à la veille du système immunitaire, la perte d’expression des molécules du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) est associée à une moins bonne réponse aux immunothérapies. Mieux comprendre ce mécanisme permettra sans doute de mieux le cibler ? Contexte : Dans le lymphome B diffus à grandes cellules, la perte du CMH-I est décrite dans 40-60% des cas et celle du CMH-II dans 20-40%. Les études récentes ont bien mis en relief le lien entre les anomalies moléculaires dans [...]
19/022019 Que proposer aux patients présentant un lymphome diffus à grandes cellules B « double expresseur » ? La question des lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) « double expresseurs » n’est pas encore tranchée. Il persiste déjà un flou entre la signification pronostique des « double expresseurs » et des « doubles hits ». On sait qu’ils sont globalement de moins bon pronostic, mais on ignore quel est le traitement optimal. Cette étude rétrospective très bien ficelée apporte quelques éléments de réponse. Contexte : Les LDGCL « double expresseurs » (DE) sont caractérisés par une positivité de MYC et BCL2 en immuno-histochimie. On les distingue des « double ou triple hits » (DH/TH) pour lesquels on a mis en évidence, en FISH, un réarrangement de MYC, BCL2 [...]
19/022019 Que donne le nivolumab en monothérapie dans les lymphomes diffus à grandes cellules B en rechute ? Les « checkpoints inhibiteurs » ont été une petite révolution dans le monde de l’Oncologie en général, et dans le monde petit monde de l’Onco-Hématologie en particulier. L’idée de simplement « libérer » l’immunité anti-tumorale du patient et les résultats exceptionnels dans le lymphome de Hodgkin ont suffi à nous conquérir. Alors, peut-on appliquer ce traitement à tous les cancers hématologiques ? Éléments de réponses concernant les lymphomes non-Hodgkiniens dans cet article ! Contexte : Les options thérapeutiques sont limitées pour les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire. Les cellules tumorales peuvent exploiter la voie PD-1/PD-L1 pour tenter d’échapper à la surveillance immunologique. L’étude présentée ici [...]
19/022019 Toujours la question de l’autogreffe en première ligne des lymphome T.. La survie globale (OS) des patients atteints de lymphome T (non Alk+) est faible, évaluée à 30% à 5 ans. L’autogreffe en première rémission est encore un « standard of care » pouvant améliorer ce pronostic. Cependant ce standard repose sur des études de phase 2, non randomisées, qui justifieraient une confirmation. Introduction : L’essai SWOG 9704 évaluait le bénéfice de l’autogreffe en première rémission chez des patients atteints d’un lymphome B diffus ou d’un lymphome T (exclusion des aaIPI 0-1). Ils étaient randomisés après 5 cures de (R) CHOP entre autogreffe (conditionnement [...]
22/012019 6 ou 8 : enfin une réponse ? L’essai RICOVER a démontré que 6 cycles de RCHOP tous les 15 jours font aussi bien que 8 dans les lymphomes B diffus à grandes cellules au diagnostic. De plus, une analyse exploratoire de l’essai GOYA présentée à l’ASH®2018 a démontré que 6 cycles de CHOP font aussi bien que 8, tous les 21 jours. Mais dans cette étude, tous les patients recevaient 8 cycles de R (ie 6RCHOP+2R ou 8RCHOP) ... Ainsi, est-il nécessaire d’ajouter 2 cycles de R seul après 6 RCHOP ? Contexte : PETAL est un essai randomisé de phase 3 évaluant la stratégie adaptée aux résultats du PET scanner après 2 cycles (PET2). Les patients avec un PET2- recevaient un total de 6 R-CHOP. Devant des données suggérant un bénéfice associé [...]
22/012019 Du venetoclax pour venir à bout des doubles hits ? Les lymphomes B agressifs présentant une translocation impliquant les locus de MYC et BCL2, ou double hit (DH), sont maintenant individualisés dans la classification OMS comme une entité à part entière. Ils peuvent avoir différentes présentations histologiques, la principale étant le lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC)- de phénotype GC- et sont associés à un mauvais pronostic. Contexte : La majorité (mais pas tous) des LBDGC-DH présentent une sur-expression protéique de MYC et BCL2 en immuno-histochimie (ou DE). MYC est un activateur transcriptionel puissant dont les gènes cibles sont associés à la prolifération, synthèse protéique, ou métabolisme. BRD4, [...]
22/012019 Syndrome de Bing Neel, intérêt de l’ibrutinib. Le traitement du syndrome de Bing Neel (BNS), forme rare où les cellules lymphoplasmocytaires de la maladie de Waldenstrom (MW) atteignent le système nerveux central, repose sur l’administration de chimiothérapies passant la barrière hémato méningée, comme le méthotrexate ou l’aracytine. Si des données isolées suggèrent une efficacité de l’ibrutinib, la réponse et les résultats à long terme ne sont pas bien connus. Patients et Méthodes : Les patients inclus dans cette étude rétrospective présentaient un syndrome de Bing Neel diagnostiqué sur des données de LCR et / ou biopsie cérébrale, et avaient reçu un traitement par ibrutinib. Résultats : Vingt-huit patients ont été inclus, [...]
22/012019 Un peu de bendamustine, un peu plus d’obinutuzumab, pas mal d’ibrutinib et 100 % de réponse pour le protocole BIG dans la LLC. Les protocoles thérapeutiques combinant l’ibrutinib ou le venetoclax avec la chimiothérapie se suivent… et ne se ressemblent pas ! C’est la course à la meilleure combinaison, tout le monde obtient 100% de taux de réponse globale, mais les taux de réponse complète et de maladie résiduelle indétectable ainsi que la tolérance varient. Contexte : L’obinutuzumab (GA101) et l’ibrutinib sont très efficaces dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Des études précliniques et des profils de tolérance complémentaires ont amené les auteurs à tester cette combinaison. La bendamustine n’était utilisée qu’en debulking, [...]
22/012019 Une piste intéressante : le ciblage d’aurora kinase A en combinaison dans les lymphomes agressifs R/R ! Dans les nombreux essais qui testent de nouvelles drogues ou nouvelles combinaisons dans les lymphomes agressifs R/R pour inverser le pronostic médiocre de ces patients, le ciblage de l’aurora kinase A (AAK) semble pertinent. C’est l’objet de cette phase 1 combinatoire. Background : Au vu des résultats dans des modèles pré-cliniques de lymphomes, une synergie existerait entre l’inhibition de l’assemblage du centromère en ciblant l’aurora kinase 1 (AAK), ici l’alisertib désigné par M par les auteurs…) et une inhibition de l’assemblage du [...]
22/012019 La combinaison inhibitrice de BTK et PI3K : phase 1 dans les LLC et lymphome à cellules B du manteau R/R. Trouver la bonne combinaison pour traiter les patients présentant une LLC ou un lymphome à cellules B du manteau R/R est un enjeu majeur. De nombreux essais de phase précoce sont en cours et cette phase 1 en est l’illustration. Background : Que ce soit pour la leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou le lymphome à cellules B du manteau (LCM), l’ibrutinib (chef de file des BTK inhibiteurs) a montré des taux d’efficacité très intéressants en rechute (AMM depuis 2013). Néanmoins, la [...]
22/012019 LLC : Comment affiner les critères de mauvais pronostiques à l’heure des nouvelles thérapeutiques ? La recherche d’un caryotype complexe (CC) chez les patients atteints de LLC n’est pas recommandée en routine par l’iwCLL contrairement à la recherche d’une mutation TP53 ou du statut mutationnel des immunoglobulines. (IVGH) Les techniques d’aujourd’hui, rendant la réalisation de cet examen plus facile, pourraient permettre son utilisation en routine, pour peu que les données fournies est un impact pronostic et/ou thérapeutique. Patients et Méthodes : Plus de 5 000 patients atteints de LLC et dont les données de CBA (chromosome banding analysis) étaient disponibles au diagnostic ou avant début de traitement ont été inclus rétrospectivement à partir de 17 centres européens. Un [...]
22/012019 Essayer de mettre en évidence et de comprendre l’effet immunomodulateur de l’idelalisib dans la LLC. L’immunité anti-tumorale est de plus en plus pris en compte dans le traitement des hémopathies. Cet article s’intéresse à l’idée séduisante selon laquelle l’inhibition pharmacologique des lymphocytes T-regs peut renforcer l’immunité anti-tumorale. Cette famille de lymphocyte a un rôle important dans l’inhibition de l’auto-immunité et de l’auto-inflammation. Contexte : Le ciblage de la voie de signalisation du BCR à l’aide de l’idélalisib, un inhibiteur de PI3Kδ, est une option thérapeutique efficace pour les patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique (LLC) en rechute ou réfractaire. En plus de son [...]
18/122018 CAR-T cell : ça va bon train ! Avec une médiane de survie à 6 mois, les patients réfractaires à la chimiothérapie dans le lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) ont besoin d’alternatives thérapeutiques. Les CAR-T cells ont apporté beaucoup d’espoir l’année dernière…. Background : Tisagenlecleucel (ou CTL019), CAR-T cells ciblant le CD19, a récemment reçu l’autorisation de la FDA dans les LAL le les LBDGC en rechute ou réfractaire. Dans une étude de phase 2 uni-centrique, les taux de réponse chez les patients [...]
18/122018 Quel est le meilleur partenaire à l’ibrutinib dans la LLC des sujets de plus de 65 ans ? Dans le changement de paradigme actuel vers les tentatives « chemo-free » voici la combinaison intéressante GA101-ibrutinib ! Background : Depuis quelques années, à la fois les anti-CD20 et les anti-btk (chef de file =l’ibrutinib) se sont imposés comme des traitements incontournables dans la LLC. Dans ce contexte, cet essai teste la combinaison GA101- ibrutinib en phase III en [...]