La mutation V600E de BRAF : facteur indépendant de mauvais pronostic dans les cancers coliques de stades II-III
Les cancers coliques de stades II et III avec mutation de BRAF apparaissent de mauvais pronostic spontané. Paradoxalement, compte tenu de cette donnée pronostique, elles sont plus fréquentes dans le sous-groupe des tumeurs MSI. Sa recherche dans les tumeurs de stade II, de phénotype MSS, pourrait orienter vers la réalisation d’une chimiothérapie.
La mutation V600E du gène BRAF, présente dans 5 à 15 % des cancers colorectaux (CCR), a un rôle oncogénique prouvé, lié à son implication dans la voie de signalisation intracellulaire RAS/MAPK, et survient à un stade précoce de la carcinogenèse colorectale. Récemment, la position de BRAF « en aval » de l’EGFR et de KRAS sur la voie RAS/MAPK a conduit à l’évaluation de cette mutation comme facteur prédictif de résistance aux anticorps anti-EGFR. Alors que ce rôle prédictif reste débattu, les données convergent plutôt en faveur d’un rôle pronostique défavorable de la mutation V600E de BRAF dans les CCR. Cependant, ces données émanent d’études réalisées majoritairement en situation métastatique ou incluant les stades I à IV. Le but de cette étude rétrospective néerlandaise [1] était de déterminer la valeur pronostique de la mutation de BRAF, mais aussi du statut MSI et des mutations de KRAS dans les cancers coliques de stades II et III.
Patients et méthodes
Dans cette étude rétrospective, ont été analysés 364 patients pris en charge dans 4 hôpitaux entre 1996 et 2004 : 106 patients avec un cancer colique de stade II traités par chirurgie seule et 258 patients avec un cancer colique de stade III opérés et ayant tous reçu une chimiothérapie adjuvante par 5-FU.
Une recherche de la mutation V600E de BRAF, des mutations des codons 12 et 13 de KRAS et une détermination du statut MSI ont été réalisées. Une analyse de la corrélation entre les paramètres clinicopathologiques et moléculaires et la survie globale (SG), la survie sans récidive (SSR) et la survie spécifique au cancer (SSC) a été ensuite effectuée.
Résultats
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La prévalence des mutations de BRAF et de KRAS était similaire dans le groupe de tumeurs de stade II (22 % et 33 % respectivement) et celui de stade III (19 % et 35 %). Les mutations de BRAF et de KRAS étaient bien mutuellement exclusives. La proportion de tumeurs MSI était logiquement plus importante dans le groupe de stade II que dans les stades III (25 % vs 14 % respectivement).
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La présence d’une mutation de BRAF était significativement associée au phénotype MSI (p < 0,001) et à une localisation droite du cancer colique. Les tumeurs MSI étaient plus fréquemment localisées à droite et peu différenciées, ce qui cadre avec un phénotype MSI sporadique lié a une hyperméthylation de hMLH1. Ces données sont concordantes avec celles de la littérature montrant que la mutation V600E de BRAF est retrouvée exclusivement dans les tumeurs MSI sporadiques et jamais en cas de syndrome HNPCC.
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En analyse univariée, la mutation de BRAF était associée à une SSC plus courte dans les stades II (p < 0,022), mais pas les stades III. En stratifiant les résultats en fonction du statut MSI, la mutation de BRAF était associée à une survie plus courte pour les tumeurs MSS de stade II (SSC : p = 0,011) et de stade III (SG : p = 0,016), mais n’avait aucun impact pronostique dans le sous-groupe des tumeurs MSI. Les mutations de KRAS étaient, quant à elles, associées à une SSR moins bonne (p = 0,03) dans les tumeurs de stade III, mais pas dans les tumeurs de stade II.
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En poolant les résultats des tumeurs de stades II et III et en analyse multivariée incluant les paramètres clinicopathologiques habituels ainsi que le statut MSI, les mutations de KRAS et de BRAF, la mutation de BRAF était un facteur indépendant de mauvais pronostic associé à une SSC (HR=0,47 ; IC95 % :0,22-0,99), une SG (HR = 0,45 ; IC 95 % : 0,25-0,8) et une SSR (HR = 0,43 ; IC 95 % : 0,22-0,82) significativement plus courtes, de même que le stade T et N. Les mutations de KRAS étaient un facteur indépendant de mauvais pronostic uniquement en SSR (HR = 0,6 ; IC 95 % :0,4-0,97).
Commentaires
Cette étude vient donc apporter des arguments supplémentaires concernant la valeur pronostique péjorative de la mutation V600E de BRAF dans les CCR et en particulier, ici, dans les cancers coliques localisés, qu’ils soient de stade II ou de stade III. Deux études antérieures apportaient des résultats similaires dans des cancers de stades II-III traités par chimiothérapie adjuvante à base de 5FU [2-3]. Cette valeur pronostique péjorative semble plus marquée pour les tumeurs MSS, ce qui apparaît logique compte tenu du bon pronostic bien démontré des tumeurs MSI. La plus grande fréquence de la mutation de BRAF dans les CCR de phénotype MSI (50-70 %) par rapport à la totalité des CCR (5-10 %) peut apparaître paradoxale compte tenu, d’une part, du bon pronostic du statut MSI et, d’autre part, du mauvais pronostic de la mutation de BRAF et il faudra donc que des études futures déterminent le réel pronostic des tumeurs MSI mutées pour BRAF mais il faut également garder à l’esprit que l’effectif de ce sous-groupe de tumeurs reste très faible.
La recherche de la mutation de BRAF, notamment dans les tumeurs de stade II de phénotype MSS, pourrait donc être un outil utile pour identifier les patients à haut risque de récidive chez lesquels une chimiothérapie adjuvante devrait logiquement se discuter, si tant est que cette dernière démontre un effet bénéfique chez ces patients mutés.
Références