Cette étude confirme l’absence d’augmentation des complications postopératoires après résection de métastase(s) hépatique(s) de CCR chez les patients ayant reçu du Beva en préopératoire. Elle suggère même de façon surprenante, chez ces patients une diminution du risque d’insuffisance hépatique postopératoire, mais ce dernier point mérite d’être confirmé compte tenu des résultats contradictoires rapportés par d’autres équipes.

L’utilisation du bevacizumab avant la chirurgie des métastases hépatiques des cancers colorectaux augmente-t-elle le risque des complications postopératoires ? Résultats d’une étude cas-témoin multicentrique européenne.

L’association du bevacizumab (Beva) au FOLFOX ou au FOLFIRI est l’un des traitements de référence des métastases hépatiques des cancers colorectaux (CCR) notamment avant leur résection. L’action antiangiogénique du Beva avait fait suspecter une augmentation des complications postopératoires. Trois études nord-américaines [13] n’avaient pas montré d’augmentation de ces complications. Parce que ces trois études ont été effectuées aux États-Unis où la chimiothérapie utilisée est principalement de l’oxaliplatine, il paraissait intéressant d’effectuer une étude européenne où les chimiothérapies utilisées en association au Beva sont, soit du FOLFOX, soit du FOLFIRI [4].

Patients et méthodes

Au total, 478 patients consécutifs ont été opérés de métastase(s) hépatique(s) de CCR entre juillet 2005 et décembre 2007 dans 3 centres de chirurgie hépatobiliaire : en Suisse (Zurich), en France (Strasbourg) et en Espagne (Girone).Parmi ces patients, 319 ont reçu une chimiothérapie préopératoire dont 90 patients appariés ont été inclus dans cette étude : 45 patients qui avaient reçu du Beva en préopératoire et 45 autres opérés sans avoir reçu de Beva (groupe témoin).

Les critères d’appariement étaient l’âge, le nombre de cycles de chimiothérapie, le nombre de métastases, leur taille, leur localisation, leur caractère synchrone ou non, la présence d’une maladie extrahépatique, la réalisation de la chirurgie hépatique en 1 ou 2 temps, et les gestes extrahépatiques associés.

Résultats

Dans le groupe de patients ayant reçu du Beva en préopératoire, l’antiangiogénique a été associé à de l’irinotecan dans 32 cas et à de l’oxaliplatine dans 11 cas (2 cas associés à du 5FU seulement).

Il n’a pas été mis en évidence de différence significative entre les 2 groupes pour la morbidité globale (56 % dans le groupe Beva vs 40% dans le groupe contrôle, p=0,23) ainsi que pour la mortalité postopératoire (0 dans le groupe Beva vs 2 dans le groupe témoin). Il n’y avait pas d’augmentation significative de l’incidence des complications sévères (grade ≥ 3) (31 % vs 18 % ; p = 0,31), ni du risque de complication hépatobiliaire (22 % vs 27 % ; p = 0,80) ou pariétale (11 % vs 9 % ; p = 1,00) postopératoire dans le groupe Beva par rapport au groupe témoin. En revanche, de façon surprenante, le risque d’insuffisance hépatocellulaire postopératoire était significativement moins important chez les patients ayant reçu du Beva (7 vs 20 % ; p = 0,03).

Concernant la durée d’arrêt du Beva en préopératoire, il n’a pas été montré de différence sur l’incidence des complications de grade ≥ 3 lorsque le Beva avait été interrompu moins de 6 semaines (6 patients) ou plus de 6 semaines (8 patients) avant la chirurgie.

Commentaires :

• Il s’agit d’une étude cas-témoin qui est méthodologiquement de bonne qualité car, à l’aide d’un modèle de régression logistique, le risque de complications postopératoires a été calculé pour chaque patient en prenant en compte l’âge, l’existence d’une maladie extrahépatique ou d’un antécédent de « procédure extrahépatique » ainsi que la complexité du geste hépatique (étendue de l’hépatectomie, transfusion périopératoire), afin de comparer des patients sensiblement comparables.
• Elle réunit un plus grand nombre de patients que celle de d’Angelica et al. [1] qui était de type cas-témoin et ne comportait que 16 patients dans le groupe Beva. L’étude de Kesmodel et al. Avait porté, quant à elle, sur un plus grand nombre de patients (81 dans le groupe Beva) mais elle n’utilisait pas l’appariement précis de patients offert par l’étude ici rapportée [3].
• Les patients en préopératoire recevaient des chimiothérapies avec du FOLFOX ou du FOLFIRI, ce qui est plus proche des habitudes européennes.     Ses résultats vont dans le même sens que ceux des 3 études américaines, et permettent de conclure à l’absence de différence statistiquement significative de morbidité ou de mortalité chez les patients ayant, ou non, reçu du Beva en préopératoire.
• De plus, cette étude met en évidence une diminution du risque d’insuffisance hépatocellulaire postopératoire chez les patients qui avaient reçu du Beva. L’équipe de Vauthey avait déjà rapporté un effet protecteur du Beva vis à vis du parenchyme hépatique lorsque celui-ci était associé à l’oxaliplatine [5], mais cet effet protecteur se traduisait uniquement par une diminution du syndrome d’obstruction sinusoïdale et non du taux d’insuffisance hépatique postopératoire puisque ce dernier était même augmenté (de façon non significative) en présence de Beva dans une récente étude publiée par la même équipe (FOLFOX-Beva vs FOLFOX : 6% vs 1 % si 18 cycles administrés et 21 % vs 5 % si ≥ 9 cycles administrés) [6].
• Il serait intéressant de recueillir les données périopératoires des essais contrôlés comparant des patients opérés de métastases hépatiques de CCR ayant reçu, ou non, du Beva en préopératoire afin de confirmer ces résultats.

Références

[1] D’Angelica M, Kornprat P, Gonen M, et al. Lack of evidence for increased operative morbidity after hepatectomy with perioperative use of bevacizumab: a matched casecontrol study. Ann Surg Oncol 2007;14: 759-65.

[2] Reddy SK, Morse MA, Hurwitz HI, et al. Addition of bevacizumab to irinotecan-and oxaliplatin-based preoperative chemotherapy regimens does not increase morbidity after resection of colorectal liver metastases. J AmColl Surg 2008;206:96-106.

[3] Kesmodel SB, Ellis LM, Lin E, et al. Preoperative bevacizumab does not significantly increase postoperative complication rates in patients undergoing hepatic surgery for colorectal cancer liver metastases. J Clin Oncol 2008;26:5254-60.

[4] Mahfud M, Breitenstein S, El-Badry, et al. Impact of preoperative bevacizumab on complications after resection of colorectal liver metastases: case-matched control study. World J Surg 2010;34:92-100.

[5] Ribero D, Wang H, Donadon M, et al. Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases. Cancer 2007;110: 2761-7.

[6] Kishi Y, Zorzi D, Contreras CM, et al. Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 2010;17: 2870-6