René Lambert
I.A.R.C., 150, cours Albert Thomas, F-69372 Lyon cedex 08
lambert@iarc.fr

 

Résumé

Le carcinome hépatocellulaire ou « hépatocarcinome » est bien plus fréquent que le cholangiocarcinome. L’incidence est plus élevée chez l’homme que chez la femme. Les taux les plus élevés sont observés en Asie de l’Est et en Afrique, en particulier au Mozambique. L’incidence a augmenté au XXe siècle au Japon et en Égypte, à la suite des fautes d’hygiène pendant les campagnes de vaccination contre la schistosomiase. Le nombre annuel des décès est équivalent à celui des cas nouveaux, ce qui signifie que la survie moyenne ne dépasse pas 1 an. Les précurseurs de l’hépatocarcinome sont les nodules dysplastiques hépatocytaires, à ne pas confondre avec les rares adénomes bénins. La principale cause de l’hépatocarcinome est l’infection chronique par les virus de l’hépatite. L’hépatite B est causée par un virus à DNA qui intègre le génome des hépatocytes. L’hépatite C est causée par un virus RNA dont la réplication est misintracytoplasmique. Dans le monde, environ 350 millions de personnes sont infectées par le virus HBV et 170 millions par le virus HCV. Les hépatocarcinomes attribuables au virus HBV sont fréquents en Asie, en Grèce et dans tous les pays d’Afrique sauf l’Égypte. Les cas attribuables au virus HCV sont fréquents au Japon, en Égypte, en Italie, en Espagne. Les autres causes importantes de l’hépatocarcinome sont la consommation excessive d’alcool dans les pays développés et l’aflatoxine dans les pays tropicaux. La surveillance des personnes à risque repose sur le dosage de l’alpha-foetoprotéine et l’examen aux ultrasons. La détection précoce de la fibrose hépatique est possible avec des méthodes non invasives comme le Fibroscan et le Fibrotest. La prévention de l’hépatocarcinome repose surtout sur la vaccination contre l’infection HBV et le contrôle des dons de sang, de même que sur l’asepsie des injections pour l’infection HCV.

 

Abstract

Hepatocellular carcinoma is much more frequent than cholangiocarcinoma. The incidence is higher in men than in women. The highest rates of incidence occur in Eastern Asia and Africa, particularly in Mozambique. An increased incidence occurred during the 20th century in Japan and in Egypt in relation to faulty practice during vaccination campaigns against schistosomiasis. The annual number of deaths is equivalent to the number of new cases, showing that the average survival after diagnosis is not more than one year. Dysplastic nodules of hepatocytes are the precursors of hepatocellular carcinoma, and should not be misintracytoplasmique taken for the rare benign adenomas. The major cause of hepatocellular carcinoma is the chronic infection by viral hepatitis. Hepatitis B is caused by a DNA virus which integrates in the genoma of hepatocytes. Hepatitis C is caused by a RNA virus replicating in the cytoplasm of the cells. Worldwide, chronic carriers of virus amount to 350 millions for HBV and 170 millions for HCV. Hepatocellular carcinoma attributable to HBV is more frequent in Asia, in Greece and in all African countries but Egypt. Cases attributable to HCV are frequent in Japan, Egypt, Italy, Spain. Other important causes of hepatocarcinoma include alcohol excessive consumption in developed countries and Aflatoxin in tropical countries. Surveillance of persons at risk is based on alfafoetoprotein dosage, and exploration with ultrasound. Early detection of hepatic fibrosis is possible with non invasive method, using the Fibroscan and the Fibrotest. The prevention of hepatocellular carcimoma is based in priority on vaccination against HBV infection, and the control of blood donors, and aseptic practice of injections for the HCV infection.

 

Introduction

Dans la base de données Globocan 2002 [1], publiée par l’Agence Internationale de Recherche sur le Cancer, le nombre de nouveaux cas de cancers du foie survenus en 2005 est estimé à 671 000 dont 70 % d’hommes. Le cancer du foie est la 6e cause de morbidité par cancer et se classe au 3e rang pour la mortalité par cancer, en raison de son mauvais pronostic. Plus de 80 % des cancers du foie surviennent dans les pays en développement, en Afrique sub-saharienne et en Asie de l’Est et du Sudest. L’incidence est bien plus faible dans les pays développés. Les cancers primitifs du foie appartiennent à 2 catégories histologiques :

• Le carcinome hépatocellulaire (CHC) ou « hépatocarcinome » a été l’objet de revues générales récentes [2,3]. Le plus fréquent se développe aux dépens des hépatocytes dans un contexte d’hépatite chronique et de fibrose, à l’exception du rare carcinome fibrolamellaire qui survient sur un foie sain. Les principales causes du CHC sont l’infection chronique par les virus B et C de l’hépatite, la cirrhose alcoolique et la contamination chronique par l’Aflatoxine dans certaines régions d’Asie et d’Afrique.
• Le cholangiocarcinome qui est bien moins fréquent ne fait pas partie de cette étude ; il se développe sur l’épithélium des canaux biliaires intrahépatiques, et sa distribution géographique est liée à celle de parasitoses hépatiques comme Opisthorchis viverrini and Clonorchis sinensis, particulièrement fréquentes dans le Nord-est de la Thaïlande. Dans les pays développés, il peut aussi compliquer l’évolution d’une cirrhose biliaire cholestatique.

 

Fréquence du carcinome hépatocellulaire

Incidence

L’incidence du CHC est toujours plus élevée chez l’homme que chez la femme, et ses variations géographiques sont considérables. L’incidence standardisée pour l’âge est estimée pour l’année 2002, dans différents pays, par la base de données Globocan 2002 [1]. En Amérique du Nord, les taux respectifs chez l’homme et chez la femme sont de 5,3 et 1,9/100 000. Les valeurs respectives du taux sont de 36,9 et 13,3 en Asie de l’Est ; 79,4 et 42,4 en Afrique au Mozambique ; 15,9 et 5,1 en Italie ; 1,8 et 0,6 en Hollande. Ces variations sont confirmées par les valeurs mesurées et notées dans les registres de cancer [4] et concernent des régions plus limitées comme le registre de Bulawayo au Mozambique. Les variations temporelles de l’incidence du CHC avec un accroissement au cours du XXe siècle ont attiré l’attention : la diffusion du virus C de l’hépatite est la cause principale de cet accroissement dans les pays développés. Au Japon, la variation de l’incidence a débuté en 1921 en liaison avec le traitement de la schistosomiase par l’antimoine IV avec des seringues mal stérilisées. En Égypte, l’accroissement dans la période 1940-80 est également lié aux campagnes de traitement pour la schistosomiase. Aux États-Unis, l’incidence du CHC dans les registres SEER [5] est passée de 1,4 en 1975-77 à 3,0 pour 100 000 en 1996-98. Dans ce même pays, les registres d’inscription au MEDICARE montrent que le pourcentage des cas, d’origine virale, est passé en quelques années (1993-99) de 11 à 21 % pour ceux liés au virus C et de 6 à 11 % pour ceux liés au virus B.

 

Mortalité et survie

Le nombre annuel de décès par CHC est équivalent à celui des cas nouveaux, ce qui signifie que la survie moyenne ne dépasse pas 1 an. La survie à 5 ans varie entre 3 % et 5 % dans les registres de cancer qui ont un suivi des cas enregistrés. Il y a cependant une très légère amélioration et aux États-Unis, la survie à 5 ans a progressé de 2 % à 5 % dans les registres SEER [5,6] entre les périodes 1977-81 et 1992-96, tandis que la survie médiane des cas de CHC passait de 0,57 à 0,64 année. Les patients des races asiatiques ont, dans ce pays, une survie plus élevée que ceux des races blanches [7], et sont plus souvent opérables et opérés. Le carcinome fibrolamellaire survient à un âge moins avancé sur un foie sain, et son pronostic est un peu moins sévère : la survie à 5 ans atteint 31,8 % dans une étude cohorte conduite aux États-Unis pendant la période 1986-99.

 

Précurseurs et lésions néoplasiques bénignes

Nodules dysplastiques et cirrhose

Les CHC se greffent, en général, à partir de nodules dysplastiques hépatocytaires, sur une cirrhose. Les gros nodules de la cirrhose sont des lésions pré-malignes. Les techniques modernes d’imagerie [8] ont permis un diagnostic plus précoce, et la résection de nodules suspects a amélioré leur classification histopathologique : certains nodules n’ont pas d’atypie cellulaire, d’autres ont une hyperplasie adénomateuse, d’autres enfin contiennent des secteurs microscopiques de CHC. Le rôle précurseur des nodules dysplastiques est bien établi par l’observation clinique de leur progression vers le CHC chez certains patients.

La carcinogenèse hépatique conduit de l’inflammation chronique au stress oxydatif puis au cancer. Il y a synthèse accrue de cytokines fibrogéniques ainsi que d’inhibiteurs d’enzymes bloquant la dégradation du collagène extracellulaire par les cellules stellaires du foie. Le collagène s’accumule à la place des hépatocytes détruits, tandis que se multiplient les mutations à la suite des altérations épigénétiques par méthylation des gènes. Les phases de dégénérescence cellulaire et de régénération se succèdent avec 2 catégories de profil génomique :

• l’instabilité chromosomiale avec de nombreuses mutations de p53 accompagne les CHC liés aux virus HBV ;
• les autres CHC sont associés à la stabilité chromosomiale.

 

Adénomes et hyperplasie nodulaire focale

Il existe aussi des altérations nodulaires bénignes [9] :

• les adénomes hépatiques observés chez des femmes jeunes après un usage prolongé de contraceptifs oraux sont plus rares depuis que le taux d’oestrogènes a diminué dans ces produits ;
• l’hyperplasie nodulaire focale survient aussi chez des femmes jeunes ; c’est une cicatrice au centre d’un nodule hyperplasique correspondant à une réponse hyperplasique des hépatocytes à l’hypervascularisation.

 

Les causes : hépatites virales

Les virus de l’hépatite [10-13]

Le virus de l’hépatite B (HBV) est un virus à DNA (hepadnavirus) avec un antigène HbsAg sur son enveloppe externe, tandis que l’antigène HbcAg est placé dans le nucléocapside. Le gène du virus produit aussi un HbeAg caractéristique d’un taux de réplication élevé. Il y a plusieurs génotypes du virus HBV : les génotypes B et C prédominent en Asie, les génotypes A et D prédominent en Afrique, en Europe et aux Indes. Les porteurs chroniques du virus sont HbsAg+. La transmission du virus HBV chez l’enfant peut être verticale avec passage de la mère à l’enfant à la naissance comme en Chine et en Asie, ou horizontale dès le stade précoce de la vie par morsures et mauvaises habitudes sanitaires. Chez l’adulte, la transmission est horizontale par contact sexuel, injection de drogues, exposition à des procédés médicaux. Cette contamination horizontale de l’adulte est responsable de la majorité des infections dans les pays occidentaux.

Le virus de l’hépatite C (HCV) est un virus RNA (Flavivirus). Le diagnostic de l’infection repose sur des tests ELISA d’immunoabsorption. Les porteurs de virus HCV sont anti-HCV positifs. On détecte aussi le RNA du virus par une réaction en chaîne par polymérase (PCR). Des génotypes 1a et 1b du virus HCV ont été mis en évidence. La transmission du virus correspond au contrôle insuffisant des donneurs de sang ou au manque de sécurité au cours d’injections intraveineuses ; ces facteurs expliquent les variations temporelles de la fréquence des infections et l’émergence récente des infections à virus HCV au Japon, en Égypte, aux États-Unis.

 

L’oncogenèse virale

L’intégration du virus HBV à DNA dans le génome des cellules de l’hôte assure la persistance de l’infection, et le risque d’HCC s’accroît avec la charge virale. Le virus se comporte comme un oncogène et agit sur le génome de la cellule hépatique. Le gène HBx du génome du virus code pour une protéine régulatrice qui active le cycle de la cellule hépatique. Certains génotypes du virus HBV mettent en jeu une autre famille de protéines régulatrices, les activateurs PreS2.

Les mécanismes de l’oncogenèse sont encore obscurs pour le virus HCV car son génome n’est pas inséré dans le DNA des cellules, et sa réplication est complètement intracytoplasmique. HCV ne se comporte pas comme un oncogène et intervient indirectement dans la régulation du cycle cellulaire en dérégulant le contrôle de l’apoptose.

 

L’épidémiologie des infections virales

CHC occupe, aux côtés du cancer du col utérin, une des premières places dans la hiérarchie des cancers d’origine infectieuse. La prévention primaire de ces cancers peut avoir un impact particulièrement important à condition que la contamination par les virus de l’hépatite soit efficacement contrôlée. Pour le CHC, comme pour le cancer du col utérin, les pays en développement sont particulièrement touchés en raison des insuffisances de la prévention.

Environ 350 millions de personnes sont infectées par le virus HBV dans le monde et 170 millions par le virus HCV. À la suite d’une métanalyse de 15 études cohortes et 65 études cas-témoins, D.M. Parkin [12] estime que, pendant l’année 2002, 523 000 cancers primitifs du foie étaient attribuables à ces virus, dont seulement 48 000 étaient dans les pays développés. Une autre métanalyse conduite par S.A. Raza [13] confirme les variations intercontinentales dans la distribution de l’étiologie virale des CHC. Cette étude concerne la sérologie des virus HBV et HCV de 27 881 cas de CHC, provenant de 36 pays, répartis sur les 5 continents. Il y a 14,8 % de sérologies complètement négatives en Asie ; 36,1 % en Europe ; 66,1 % en Amérique du Nord. Les valeurs respectives de ces proportions pour les sérologies positives sont :

• 48,1 % ; 23,1 % et 8,8 % pour HBV ;
• 29,2 % ; 34,3 % et 21,9 % pour HCV ;
• et 7,9 % ; 6,5 % et 3,1 % pour les co-infections HBV et HCV.

La proportion de sérologies positives pour HBV dans le CHC est très élevée dans certains pays. Elle est au-delà de 50 % en Asie pour la Chine, Taïwan, la Corée, la Thaïlande, le Vietnam, la Turquie ; en Europe pour la Grèce ; en Afrique dans tous les pays sauf l’Égypte. La proportion de CHC à sérologie positive pour HCV est élevée au Japon (68 %), en Italie (43 %), en Espagne (48 %), en Égypte (69 %).

 

Les autres causes

L’alcool

La consommation excessive d’alcool qui représente une cause majeure de cirrhose dans les pays développés peut être la cause principale des CHC lorsque la prévalence de l’infection virale est faible [14]. Les premiers stades de l’atteinte du foie par l’alcool sont la stéatose et la stéatohépatite. La réponse inflammatoire au stress oxydatif et à l’hypoxie stimule la fibrose avec augmentation de la fibrogenèse par l’acétaldéhyde, métabolite de l’éthanol.

L’acétaldéhyde provoque également des mutations oncogéniques avec altérations épigénétiques par méthylation du DNA pendant la régénération des cellules hépatiques. Enfin, l’alcool a un effet synergique sur les autres causes du CHC : les virus HBV et HCV, l’aflatoxine, le chlorure de vinyle.

 

L’Aflatoxine

L’Aflatoxine est une mycotoxine produite dans les climats chauds et humides des pays tropicaux par Aspergillus parasiticus ou Aspergillus flavus [15]. On trouve cette mycotoxine dans le maïs, les cacahuètes, les graines de coton. Le niveau quotidien de l’exposition humaine à l’Aflatoxine dans les régions exposées d’Afrique tropicale varie entre 3 et 200 ng par kg de la personne exposée. Les métabolites de l’Aflatoxine sont présents dans les tissus et l’urine. Les taux les plus élevés sont retrouvés dans la Chine du Sud et dans l’Afrique subsaharienne où ils représentent la cause principale du CHC. L’effet carcinogène de l’Aflatoxine a été confirmé sur le plan expérimental avec formation de « DNA adducts ». L’Aflatoxine est métabolisée par le cytochrome P450 en une forme oxydée et réactive qui induit une mutation avec transversions G:C to T:A sur le codon 249 du gène suppresseur de tumeur TP53. En outre, l’Aflatoxine 1 interfère sur la défense immunitaire et sur le métabolisme des protéines.

 

Autres facteurs oncogènes

Indépendamment du risque d’angiosarcome, la contamination prolongée par le chlorure de vinyle entraîne un risque accru de CHC. Le risque deCHCest également accru par la consommation alimentaire excessive de fer que l’on observe pendant la cuisson des aliments chez certaines populations d’Afrique du Sud et dans l’hémochromatose. Le rôle du diabète a été discuté mais n’est pas démontré.

 

Détection précoce du carcinome hépatocellulaire

La détection précoce du CHC vise à augmenter la proportion de traitements curatifs en faisant appel aux nouvelles techniques ablatives locales comme la radiofréquence. Chez les personnes exposées à un risque plus élevé que la normale, cette détection précoce repose sur l’examen aux ultrasons et sur le dosage de l’alpha-foetoprotéine (AFP) dans le sérum. Le dosage de l’AFP et l’examen aux ultrasons, répétés tous les 6 mois, sont proposés aux patients atteints de cirrhose du foie et à toutes les personnes vivant dans les zones à risque. La sensibilité de l’AFP pour le diagnostic en utilisant la valeur-seuil 20 ng/ml de sérum est seulement de l’ordre de 60 %. Le résultat de l’examen aux ultrasons est opérateur dépendant et la sensibilité est estimée autour de 60 %. L’émergence de nouvelles méthodes d’imagerie et de biologie, en particulier avec les micro-arrays exprimant les gènes, devrait permettre d’améliorer, dans l’avenir, le rendement du dépistage.

La détection précoce ainsi que la surveillance de l’évolution de la fibrose hépatique permet aussi de reconnaître et de surveiller les personnes ayant un risque plus élevé de développer un CHC. Les méthodes invasives comme la biopsie hépatique sont aujourd’hui, remplacées par des méthodes non invasives [16,17]. Un nouveau test d’imagerie, le fibroscan évalue l’élasticité du parenchyme hépatique par l’élastographie. Un test biologique, le fibrotest, associe plusieurs marqueurs comme l’haptoglobine, l’apolipoprotéine A, la bilirubine, la gamma GT et l’alpha 2 macroglobuline, et permet de définir un score de risque élevé.

 

Prévention du carcinome hépatocellulaire

Prévention de l’hépatite virale

La vaccination HBV est la méthode la plus efficace pour la prévention de l’hépatite virale. Celle-ci a beaucoup progressé dans les pays développés, et l’impact de cette stratégie a été confirmé dans des interventions conduites en Asie et en Gambie. Pour le virus HCV, il n’y a pas de vaccin disponible et la stratégie de prévention repose sur le contrôle des dons de sang et les techniques aseptiques pour les injections. Dans les pays en développement, les contraintes économiques limitent l’impact de cette stratégie de prévention. La chimiothérapie par des agents antiviraux a été proposée chez les porteurs de l’infection HBV ou HCV pour réduire la charge de virus et ralentir la progression vers la cirrhose puis le cancer. La lamivudine qui inhibe la reverse transcriptase du virus HBV a été utilisée en Asie, mais le virus devient résistant. On a également utilisé l’interféron isolé ou combiné à la ribavirine pour bloquer la réplication de HCV.

 

Prévention de la contamination par l’Aflatoxine

La stratégie de prévention de la contamination par l’Aflatoxine, dans les régions exposées à cette mycotoxine, repose sur des recommandations relatives à la nutrition et la diététique. Une chimioprévention du CHC dans les régions exposées à l’Aflatoxine, en particulier en Chine, a aussi été proposée en administrant, soit l’Oltipraz qui stimulerait la production d’enzymes de détoxification des carcinogènes, soit la chlorophylline qui freinerait la formation des « DNA-adducts ». Le bénéfice de ces interventions reste à prouver.