L’adjonction de cetuximab au schéma FOLFIRI en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique améliore significativement le taux de réponse, la survie sans progression et la survie globale dans la population KRAS sauvage qui, seule, est autorisée à recevoir cette drogue selon les termes de l’AMM. La mutation de BRAF constitue un facteur pronostique péjoratif mais non un facteur prédictif de l’efficacité du cetuximab.
L’adjonction de cetuximab au schéma FOLFIRI en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique (CCRm) chez les patients sans mutation tumorale de KRAS avait permis d’obtenir, comparativement au FOLFIRI seul, un avantage significatif en termes de taux de réponse et de survie sans progression dans l’étude internationale randomisée de phase III « CRYSTAL » initialement publiée dans le New England Journal of Medicine en 2009 [1].Une analyse actualisée incluant un plus grand nombre de patients testés pour leur statut tumoral de KRAS et BRAF a été rapportée dans le Journal of Clinical Oncology en avril 2011 [2].

Patients et Méthodes

Les patients porteurs d’un CCRm non prétraité inclus dans l’étude CRYSTAL avaient été randomisés en deux bras de traitement : FOLFIRI avec ou sans cetuximab. Les blocs tumoraux ayant initialement servi à déterminer l’expression d’EGFR ont été repris afin d’analyser les statuts tumoraux de KRAS et BRAF. L’analyse mutationnelle de KRAF et BRAF s’est ainsi poursuivie permettant d’augmenter le pouvoir statistique de l’analyse notamment en termes de survie globale.

Résultats

• Le statut tumoral de KRAS a ainsi pu être déterminé chez 89 % des patients inclus contre 37 % dans l’analyse antérieure. Le taux global de mutation de KRAS a été noté à 37 %.
• L’adjonction de cetuximab au FOLFIRI dans la population sans mutation de KRAS a permis une amélioration significative du taux de réponse objective, de la survie sans progression mais aussi de la survie globale comme rapporté dans le tableau ci-dessous.

Une mutation de BRAF était présente chez 6 % des 999 patients analysés. Chez les patients KRAS sauvage/BRAF muté, la survie était nettement inférieure à celle des patients KRAS et BRAF sauvages quel que soit le bras de traitement. En revanche, une amélioration de la SSP et de la SG était observée dans le bras Folfiri + cetuximab par rapport au bras Folfiri, mais la différence n’était pas significative (Tableau 1).

Commentaires

Les données actualisées de l’étude CRYSTAL confirment donc, chez les patients KRAS sauvage, le bénéfice du cetuximab ajouté au Folfiri en1re ligne en termes de SSP, de réponse objective, mais aussi de SG (avec une médiane de 23,5 mois faisant partie des plus longues observées dans une étude randomisée de phase III).

La présence d’une mutation de BRAF ne peut, quant à elle, être considérée comme un facteur prédictif de résistance au cetuximab au vu des résultats de cette étude qui suggèrent, en revanche, une valeur pronostique très péjorative de cette mutation comme cela a été rapporté dans d’autres études [3-4].

Références

[1] Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360:1408-17.
[2] Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, et al. Cetuximab Plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: Updated Analysis of Overall Survival According to Tumor KRAS and BRAF Mutation Status. J Clin Oncol 2011;29:2011-9.
[3] Tol J, Nagtegaal ID and Punt CJ. BRAF mutation in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;361:98-9.
[4] De Roock W, Claes B, Bernasconi D, et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis. Lancet Oncol 2010;11:753-62.