La perfusion de sels de gluconate de calcium et de sulfate de magnésium avant et après chaque injection d’oxaliplatine en réduit la neurotoxicité aiguë et chronique sans aucun impact sur l’efficacité de cette drogue et doit être considérée comme un standard dans cette situation.

La neuropathie périphérique sensitive apparaît comme la seule toxicité cumulative dose limitante de l’oxaliplatine obligeant souvent le clinicien à interrompre précocement cette drogue, en situation adjuvante ou palliative, alors même que la phase de chimiorésistance n’est pas encore atteinte. L’un des moyens de pallier cet inconvénient est d’adopter une stratégie « stop and go » en particulier en situation palliative.

Le développement d’une attitude purement préventive a été, par ailleurs, activement recherché. Une étude rétrospective avait montré que l’injection intraveineuse de gluconate de calcium et de sulfate de magnésium (Ca/Mg), avant et après l’administration d’oxaliplatine, était associée à une réduction de la neurotoxicité [1], ce qui a été par la suite observé dans l’étude CONcePT (Combined Oxaliplatin Neurotoxicity Prevention Trial) [2]. Le but de cette nouvelle étude NCCTG N04C7 [3] était d’évaluer, de manière prospective, l’impact des injections de Ca/Mg sur la prévention de la neurotoxicité de l’oxaliplatine en traitement adjuvant.

Patients et méthodes

Il s’agit d’une étude prospective randomisée contrôlée en double aveugle ayant comparé, chez des patients opérés d’un cancer colique de stade II-III et traités en adjuvant par FOLFOX4 ou FOLFOX6 modifié (oxaliplatine : 85 mg/m² toutes les 2 semaines) pendant 6 mois, l’administration intraveineuse de Ca/Mg (1 g de gluconate de Ca et 1 g de sulfate de Mg) avant et après l’injection de l’oxaliplatine à l’administration d’un placebo.

L’objectif principal était la réduction du pourcentage de neurotoxicité de grade supérieur ou égal à 2 selon les critères du NCI-CTC v3 en cours et après le traitement par oxaliplatine. Une échelle spécifique de neurotoxicité à l’oxaliplatine et un questionnaire de qualité de vie (comportant différents items relatifs aux symptômes de la neurotoxicité) remplis par les patients étaient également utilisés pour évaluer l’impact des perfusions de Ca/Mg.

Il était prévu d’inclure 150 patients dans chaque bras. Cependant, l’étude a été arrêtée prématurément à la suite de la communication des résultats d’une analyse intermédiaire de l’étude CONcePT montrant une diminution de la survie associée à la perfusion de Ca/Mg [4], non confirmée par la suite [2, 5].

Résultats

Au total, de janvier 2006 à juin 2007, 104 patients ont été inclus (50 dans le bras Ca/Mg et 52 dans le bras placebo).

L’incidence de la neurotoxicité de grade ≥ 2 était significativement diminuée chez les patients ayant reçu les perfusions de Ca/Mg, à la fois selon les critères du NCI-CTCv3et selon l’échelle spécifique de neurotoxicité à l’oxaliplatine (comme précisé dans le tableau ci-dessous). Par ailleurs, la survenue d’une neurotoxicité de grade ≥ 2 était significativement plus tardive et les symptômes à type d’engourdissements et de picotements chroniques étaient moins marqués.

Concernant la neurotoxicité aiguë, seules les crampes musculaires étaient diminuées dans le bras avec perfusions de Ca/Mg (p = 0,01 au cycle 1 et p = 0,05 aux cycles 2 à 4) alors qu’il n’existait pas de différence concernant la sensibilité à la palpation d’objets froids ou l’inconfort pour avaler des liquides froids notamment.

Conclusion

Ces résultats viennent conforter l’hypothèse suggérée initialement par l’étude de Gamelin et al. selon laquelle des perfusions de Ca/Mg encadrant l’administration d’oxaliplatine ont un rôle de prévention vis-à-vis de la neurotoxicité engendrée par cette molécule. Un récent travail rapporte également cet effet prophylactique des injections de Ca/Mg chez les patients de l’étude CAIRO2 recevant la combinaison XELOX-bevacizumab ± cetuximab [6].

Un nouvel essai prospectif randomisé est en cours afin de pouvoir affirmer ces données avec la puissance suffisante ayant fait défaut à l’étude NCCTGN04C7 (en raison de la fermeture prématurée des inclusions). En attendant, les perfusions de Ca/Mg doivent être considérées comme un standard à proposer à tout patient traité par oxaliplatine.

Références

[1] Gamelin L, Boisdron-Celle M, Delva R, et al. Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions: a retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5-Fluorouracil and leucovorin for advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res 2004;10:4055-61.
[2] Grothey A, Hart LL, Rowland KM, et al. Intermittent oxaliplatin (oxali) administration and time-to-treatment-failure (TTF) in metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results of the phase III CONcePT trial. J Clin Oncol 26:2008 (May 20 suppl; abstr 4010).
[3] Grothey A, Nikcevich DA, Sloan JA, et al. Intravenous calcium and magnesium for oxaliplatin-induced sensory neurotoxicity in adjuvant colon cancer: NCCTG N04C7. J Clin Oncol 2011;29:421-7.
[4] Hochster HS, Grothey A, Childs BH. Use of calcium and magnesium salts to reduce oxaliplatin-related neurotoxicity. J Clin Oncol 2007;25:4028-9.
[5] Gamelin L, Boisdron-Celle M, Morel A, et al. Oxaliplatin-related neurotoxicity: interest of calcium-magnesium infusion and no impact on its efficacy. J Clin Oncol 2008;26:1188-9.
[6] Knijn N, Tol J, Koopman M, Werter MJ, et al. The effect of prophylactic calcium and magnesium infusions on the incidence of neurotoxicity and clinical outcome of oxaliplatin-based systemic treatment in advanced colorectal cancer patients. Eur J Cancer 2011;47:369-74.