16/022021 CD47 : encore du travail pour cette cible si prometteuse. La voie SIRPα/CD47 fait partie des nouvelles cibles intéressantes en immuno-oncologie, impliqué sur la phagocytose elles constituent un nouveau check-point immunitaire myélpïde. CD47 étant sur-exprimé sur les cellules lymphomateuses, c’est, en théorie, une cible prometteuse avec une inhibition du « don’t eat me signal ». Cette étude « first in human » rapporte ainsi des données d’efficacité avec une nouvelle molécule ciblant cette voie. Contexte : TTI-621 (SIRPα-IgG1Fc), un nouvel anticorps bloquant CD47, permet de délivrer un signal pro-phagocytose efficace à travers l’engagement des récepteurs Fcγ sur les macrophages et cellules NK. Méthode : la première partie consistait en une escalade de dose (n’incluant que des lymphomes); [...]
16/022021 LLC et Umbralisib : le retour des inhibiteurs de PI3kinase ? Les thérapies ciblées type inhibiteurs de kinase (ibrutinib, idelalisib) sont marquées par une efficacité certaine mais aussi par une toxicité qui leur est propre, faisant des patients « intolérants aux IK » une véritable cible pour de nouvelles approches. L’umbralisib se distingue par sa double inhibition -inhibiteur de PI3 kinase et de CK1- et par le fait qu’il n’est pas métabolisé par la voie des cytochromes P450 (CYP), le rendant plus sélectif et mieux toléré. Patients et Méthodes : les patients atteints de LLC ayant arrêté un traitement par inhibiteur de BTK ou idelalisib pour intolérance étaient inclus dans cette phase 2 et recevaient un traitement par umbralisib. Les critères d’intolérance étaient bien définis (au mois [...]
19/012021 Mieux vaut prévenir que guérir le CRS ! Plutôt que gérer les conséquences des CRS, l’idée de cette étude pré-clinique est d’adopter une stratégie de réduction de la sécrétion des cytokines dépendantes de JAK 1 par un inhibiteur JAK1 administré avant la ré-infusion des CAR-T cells. Background : Le traitement des patients avec un lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) R/R par CAR T-cells anti-CD19 expose au risque de syndrome de relargage des cytokines (CRS) dont le traitement des cas sévères (grade >2) justifie l’utilisation d’anti-IL6 [...]
19/012021 Un biomarqueur puissant pour prédire la réponse au pembrolizumab dans les lymphomes T/NK. Les inhibiteurs de checkpoint immunologique comme le pembrolizumab ou le nivolumab semblent avoir du mal à trouver leur place dans nos stratégies thérapeutiques. Les durées de réponse sont globalement courtes et on voit peu d’essais qui les proposent en première ligne. Peut-être que ces médicaments ne sont efficaces que sur un sous-groupe de patients qu’il faudrait identifier a priori. C’est ce que se sont proposés de faire les auteurs de cet article pour les lymphomes T/NK. Contexte : Plusieurs études ont montré des taux de réponse complète prometteurs avec les inhibiteurs de checkpoint immunologique dans les lymphomes T/NK en rechute ou réfractaires (aux alentours de 50%). Cette étude se propose d’étudier les échantillons tumoraux de manière intégrative [...]
19/012021 CAR T : Comment identifier les patients à risque de progression précoce ? Si les CAR T Cell ont révolutionné le pronostic des patients atteints de DLBCL en rechute ou réfractaire, le taux de réponse durable n’excède pas 30 à 40%, et peu de données sont connus sur les facteurs influençant cette réponse. Patients et Méthodes : Les patients traités par CAR T-cells (Axi Cel ou Lisa Cel) identifiés dans 5 centres du LYSA ont été inclus dans cette étude rétrospective. Les données cliniques, biologiques, et le volume métabolique avant injection étaient collectées, ainsi [...]
19/012021 Booster le Micro-environnement : de belles combinaisons à venir. La récurrente perte d’expression du CMH de classe I (40-75% des lymphomes B à grandes cellules), souvent responsable de l’échec aux immunothérapies, est une preuve du rôle fondamental de la reconnaissance antigénique T dans la réponse anti-tumorale. Identifier les mécanismes responsables de cette modulation est donc un enjeu fondamental. Contexte : Le LBDGC est depuis de nombreuses années catégorisé en deux entités ayant une cellule d’origine distincte, dites « cellules B activées » et « centro-germinatives » avec une sensibilité au traitement différente et possiblement des mécanismes d’échappement à la réponse immune anti-tumorale différents. [...]
19/012021 Nivolumab associé à l’AVD en 1ère ligne du lymphome de Hodgkin de stade localisé défavorable… au même niveau que l’ABVD ? Depuis plusieurs années, la recherche d’une optimisation du ratio bénéfice/risque pour le traitement du lymphome de Hodgkin (LH) est un leitmotiv pour plusieurs essais cliniques. Background : Cet essai de phase II surfe sur la vague de l’efficacité des anti-PD1 dans le LH R/R pour intégrer le nivolumab (Nivo) en 1ère ligne des stades localisés défavorables avec le classique ABVD amputé de la bléomycine pour en [...]
19/012021 Taper deux fois plus fort sur la voie du BCR dans les lymphomes non hodgkiniens ! L’une des révolutions de la prise en charge des hémopathies lymphoïdes ces 10 dernières années a été l’ajout d’inhibiteurs de la voie du BCR dans notre arsenal thérapeutique. Cet essai tente d’inhiber cette voie de signalisation avec deux molécules en même temps. Qu’est-ce que cela donne ? Contexte : A ce jour, l’ibrutinib est l’inhibiteur de la voie de signalisation du BCR qui a eu le plus de succès. C’est un inhibiteur de BTK, cette protéine peut être inhibée par des molécules de seconde génération, ici le tirabrutinib. [...]
19/012021 Les étoiles pour les lymphomes T : COSMOS. Le pronostic des lymphomes T périphérique (PTCL) en rechute ou réfractaire (RR) est très mauvais, avec une survie médiane de 5.5 mois et à ce jour il n’y a pas vraiment de standard de traitement. Les nouvelles options sont donc les bienvenues, particulièrement les combinaisons comme celle présentée par Moon et al ce mois-ci dans Annals Oncol, ce d’autant que s’y adossent des analyses moléculaires. Contexte : Le copanlisib est un inhibiteur de PI3K ayant une activité contre deux sous unités distinctes. En monothérapie son efficacité dans les lymphomes T est prometteuse (22% de réponse) mais insuffisante, justifiant des études de combinaison. Méthode : Dans cette étude [...]
19/012021 Inhibiteur de BTK et anti CD20 : combinaison de deuxième génération. Le zanubrutinib est un inhibiteur de BTK (iBTK) de deuxième génération, plus sélectif et avec moins d’effet off-target que l’ibrutinib. Il a déjà montré son intérêt notamment dans la maladie de Waldenström où il a été comparé à l’ibrutinib (étude ASPEN) et a montré un meilleur profil de tolérance. La moindre inhibition de l’interleukine 2 tyrosine kinase par le zanubrutinib pourrait permettre une meilleure synergie avec les anticorps anti-CD20. La combinaison obinutuzumab/zanubrutinib est évaluée dans cette phase Ib. Patients et méthodes : Les patients avec une LLC ou lymphome lymphocytique (LL) en première ligne ou en rechute et les patients avec un lymphome folliculaire (LF) en rechute pouvaient être inclus s’ils étaient naïfs de traitement par iBTK. Ils recevaient [...]
22/122020 CAR T-cells : On en sait un peu plus sur les facteurs prédictifs de réponse. Malgré l’efficacité reconnu du traitement par CAR T-cells, environ 60% des patients vont progresser ou rechuter dans les 2 ans suivant l’injection. Peu de données sont connues sur les facteurs influençant la durée de réponse, notamment sur les données biologiques. Les caractéristiques cliniques et biologiques des patients inclus dans l’étude ZUMA 1 et traités par Axi-Cel sont étudiés ici. Patients et Méthodes : Les échantillons biologiques des patients inclus dans ZUMA 1 étaient analysés, ainsi que le produit cellulaire, avant son injection. Les patients ayant obtenus une réponse d’un an minimum étaient qualifiés de « long répondeur ». Résultats : Comme déjà rapporté, [...]
22/122020 Tazemetostat dans le lymphome folliculaire : un pas vers l’AMM ? Dans le LF, des traitements chemo-free comme lenalidomide, inhibiteurs de PI3K ou Ac bi-spécifiques entre autres, ont démontré une efficacité, mais aucun ne cible spécifiquement une anomalie moléculaire, ce que potentiellement peut faire le tazemetostat en inhibant EZH2. Sommes-nous en en route vers de la médecine de précision dans le LF ? Contexte : les mutations gain de fonction d’EZH2, un modulateur de l’épigénétique, ont été mise en évidence dans environs 20% des cas de LF. Le tazemetostat est un inhibiteur sélectif qui a montré un bon profil de tolérance en phase I. [...]
22/122020 Obinutuzumab, ibrutinib et venetoclax à durée fixe dans la LLC. Comme vous le savez, les thérapies dites « ciblées » ont transformé le traitement des Leucémies Lymphoïdes Chroniques (LLC). Chacun y va de son cocktail favori. Vous trouverez ici l’expérience « obinutuzumab, ibrutinib et venetoclax » sur 14 mois, pour les LLC en première ligne ou en rechute. Contexte : Les données disponibles sont en faveur de l’association synergique entre un inhibiteur de BTK, un inhibiteur de BCL2 et un anticorps monoclonal anti CD20. L’efficacité décrite jusqu’à présent pour une telle triplette permet de programmer une durée fixe de [...]
22/122020 Escalade “accélérée” de venetoclax : possible ? Le venetoclax est le traitement de choix chez les patients rechutant après ibrutinib ou autre inhibiteur du BCR (iBCR) et offre dans cette situation une PFS de 24 mois selon un essai de phase 2. L’escalade de dose sur 5 semaines, nécessaire à la réduction significative du risque de syndrome de lyse (TLS), peut être à l’origine des 11% de cas de progression précoce constaté dans ce même essai. Cet article rapporte de façon rétrospective la faisabilité d’une escalade de dose plus rapide chez des patients sélectionnés. Patients et Méthodes : Les patients ayant bénéficié d’une escalade de dose rapide entre 2016 et 2018 ont été analysés. Ils étaient hospitalisés tout au long de l’escalade, et bénéficiaient d’une hyperhydratation, d’une prophylaxie du TLS par allopurinol ou rasburicase en [...]
22/122020 Avancées dans la compréhension des lymphomes T anaplasiques. Cet article est l’occasion de reprendre rapidement les différents sous-types de lymphomes anaplasiques. Il s’intéresse plus précisément aux spécificités pronostiques et génomiques des anaplasiques systémiques ALK+ et ALK-. Pour en savoir plus, suivez la voie JAK STAT… Contexte : Pour rappel, il existe 4 sous-types de lymphome T anaplasique : les cutanés primaires, les associés aux implants mammaires et les systémiques ALK – ou +. La différence entre les lymphomes T anaplasiques systémiques ALK – et + est l’absence [...]
22/122020 Sirolimus et vorinostat en combinaison pour les Hodgkin mulitraités ! Cette proposition de combinaison assez innovante dans cette indication mérite qu’on s’y attarde… Background : Nous avons peu de solution thérapeutique efficace pour traiter les patients avec un lymphome de Hodgkin (LH) R/R après autogreffe et/ou après brentuximab vedotin (Bv) et anti-PD-1. Des anomalies de la voie PI3K/AKT/mTOR mais aussi dans l’acetylation des histones [...]
22/122020 Une signature pour prédire la réponse aux anti-PD1 dans le Lymphome de Hodgkin classique. Le LHC est caractérisé par des anomalies au niveau du locus PD-L1/PD-L2 sur le chromosome 9p24.1 avec une augmentation quasi constante de l’expression de PD-L1, source d’une immunosuppression via sa liaison avec PD1 sur les lymphocytes T. Cependant, tous les LHC ne répondent pas aux anti-PD1 et les mécanismes d’action des anti-PD1 restent mal définis dans cette tumeur ayant fréquemment perdu l’expression du CMH de classe I. Contexte : Dans le LHC, les cellules PDL1+ sont souvent au contact des CD4+PD1+, plus que des CD8 et le taux d’expression du CMH-II (mais pas I) sont corrélés à la réponse aux anti-PD-1. Cependant, des mécanismes indépendants du CMH doivent [...]
22/122020 TIGIT : une nouvelle cible pour le lymphome folliculaire ! Le rôle de TIGIT dans le lymphome folliculaire (LF) a été peu étudié. Cette étude montre un rationnel fort pour considérer cette cible dans le développement de nouvelles stratégies de traitement du LF. Background : T-cell immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT) et son principal ligand le CD155 est un axe d’immuno-modulation moins connu que PD-1/PD-L1 mais son rôle en cancérologie parait tout aussi important à considérer. Les cellules T exprimant TIGIT sont le plus [...]
17/112020 Les premiers résultats des CAR T-cells bispécifiques anti CD20/anti-CD19 ! Comment empêcher les rechutes par perte d’expression du CD19 ? Un double ciblage par des CAR T-cells dirigés contre le CD19 et le CD20 ? Background : Les CAR T-cells ciblant le CD19 permettent d’offrir une alternative thérapeutique, sans doute plus efficace que la chimiothérapie, aux patients présentant un lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) R/R. Néanmoins, l’évolution post CAR T-cells est émaillée de rechutes [...]
17/112020 Un score simple pour prédire l’efficacité de l’ibrutinib dans la LLC. « ibrutinib ou venetoclax + anti CD20 ? » Cette question est souvent posée en RCP pour les patients atteints de LLC. Si les comorbidités ne permettent pas de trancher, comment choisir ? Cet article propose un score simple et qui paraît efficace. Contexte : Des essais randomisés ont établi la supériorité des schémas à base d’ibrutinib sur l’immuno-chimiothérapie dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC). La durabilité de la survie sans progression (PFS) avec l’ibrutinib peut varier selon les sous-groupes de patients, il paraît [...]
