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Escalader les doses des médicaments approuvés ?

La « phase 1 tardive » est un nouveau concept de recherche clinique et pharmacologique pour évaluer la tolérance et la reprise d’efficacité au long cours des thérapies ciblées.

La concentration insuffisante de la thérapie ciblée dans l’organisme est un mécanisme fréquent mais peu exploré d’échec du traitement. Les auteurs de cet article ont proposé un nouveau concept de développement clinique des médicaments : l’étude de phase 1 tardive. [...]

Un bispécifique engageant les T en administration sous cutané.

L’epcoritamab (anticorps bispécifique anti-CD3/anti-CD20) administré en sous-cutané a montré jusqu’à 90% de taux de réponse globale et 50% de réponses complètes en monothérapie dans le lymphome de sous-type folliculaire, sans provoquer de toxicité limitant la dose (DLT) dans cette étude d’escalade de dose.

Dans cet essai first-in-human, l’epcoritamab sous-cutané a été administré à des patients atteints de lymphomes malins non-Hodgkiniens en rechute à des doses pleines allant de 0,0128 mg à 60 mg tous les 28 jours, jusqu’à toxicité inacceptable ou progression. L’administration [...]

Pour mieux sélectionner en phase précoce.

Voilà un outil de prédiction automatique du Screen Fail pour les candidats à une étude de phase précoce en cancérologie à partir de leur compte rendu de consultation à l’inclusion.

Pour les patients souhaitant participer à une étude clinique de phase I, il y a une « étape d’entrée », appelée le screening, qui désigne la période pendant laquelle l’équipe vérifie que le patient présente bien tous les critères pour [...]

Vers moins de « précautions d’emploi » pour l’immunothérapie ?

Patient présentant un terrain auto-immun actif, une infection chronique à VIH/VHB/VHC, patient âgé où à l’inverse, très jeune, femme enceinte, patient ayant déjà présenté un effet indésirable immune-related suite à une précédente administration, patient « à risque de Covid-19 sévère »… Malgré les réticences initiales et l’absence de données issues des essais cliniques, les données de la vraie vie semblent rassurantes sur l’utilisation de l’immunothérapie chez ces patients.

Dû à leur mécanisme d’action, les immunothérapies effraient lorsqu’il s’agit de traiter un patient atteint d’une « particularité » immunitaire, que ce soit une immunodéficience pathologique (e.g. SIDA) ou physiologique (e.g. grossesse) ou à l’inverse, un désordre auto-immun. Les auteurs de ce [...]

Un ADC qui ouvre des portes.

Les anticorps conjugués (antibody drug conjugate, ADC) peuvent cibler des protéines communément exprimées de manière plus sécurisée en utilisant les propriétés du microenvironnement tumoral.

PROCLAIM-CX-2029 est une étude de phase I de première administration à l’homme du CX-2029, ciblant le CD71 (récepteur 1 de la transferrine), chez des adultes atteints de tumeurs solides avancées. CD71 est fortement exprimé sur les cellules cancéreuses en prolifération [...]

Le développement des anti-PD(L)1 a été le plus rapide de toute l’histoire du médicament

Depuis 1992, la FDA prévoit une « autorisation accélérée » pour les médicaments répondant à un besoin médical avéré, sans solution thérapeutique. En Europe, un circuit fast track (appelé PRIME) existe également depuis 2016. Le développement des anti-PD(L)1 a largement profité de cette opportunité.

A ce jour, la FDA a accordé l’autorisation de mise sur le marché (AMM) à six immunothérapies anti-PD(L)1, dans 75 indications. Environ la moitié (35/75) a été accordée via le circuit d’autorisation accélérée. Ce circuit prévoit une continuité dans l’analyse [...]

Bispécifiques ; Le bintrafusp alfa cible PD-L1 et TGFβ

Le bintrafusp alfa est une protéine de fusion bispécifique first-in-class ciblant le TGFβRII et le PD-L1. Dans cet essai de phase I tenu chez des patients asiatiques présentant un cancer de l’œsophage prétraité, le taux de réponse globale a été de 10% (pas de réponse complète), et le taux de maladie contrôlée de 30%. Une majorité (63,3%) des patients ont présenté un (des) effet(s) secondaire(s), dont 23,3% de grade 3-4.

De nombreuses études précliniques ont montré que l’inhibition du TGFβ pouvait potentialiser l’action des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (PD-(L)1). Le bintrafusp alfa est la première molécule bispécifique arrivée en clinique qui cible à la fois les récepteurs du [...]

L’intelligence artificielle au service de critères d’éligibilité plus… intelligents.

Cette application - testée sur les dossiers de plus de 61000 patients atteints de cancer du poumon - permettrait de moduler les critères d’inclusion d’un essai pour doubler la population éligible, avec un impact sur le hazard ratio de la survie globale amélioré de l’ordre de 0,05, en moyenne. En l’occurrence, les cut-offs pour la bilirubine, les plaquettes, l’hémoglobine et les transaminases semblent être dans le collimateur.

Les critères d’inclusion dans les essais cliniques, c’est comme la météo. Parfois, ça nous évite des désagréments, parfois pas, et tout le monde aimerait la rendre plus optimale, mais personne n’y arrive. Cette équipe de Stanford a pris le problème [...]

Quels bénéfices de l’acupuncture avant une séance de radiothérapie ?

Dans cette étude de faisabilité très bien menée, les participants volontaires ont été randomisés pour recevoir leurs séances de radiothérapie standard, plus ou moins une séance d’acupuncture sur les « acupoints » reliés au soulagement de la fatigue, des nausées, des flushs, des troubles anxieux etc. Pas d’effet bénéfique significatif, mais le sentiment d’une prise en charge plus complète.

Une étude interventionnelle a évalué en prospectif, de manière randomisée, la faisabilité de l’instauration d’une séance d’acupuncture dans le service de radiothérapie juste avant une séance, dans le but de limiter les symptômes liés à la maladie et à son [...]

Thé et café augmentent la survie globale du sein.

Un petit plaisir qui ne nuirait pas à la survie globale ? Impossible, me direz-vous ! Et bien d’après cette étude, réalisée prospectivement sur une cohorte de 8900 femmes ayant été suivies pour un cancer du sein entre 1980 et 2011, la consommation post-diagnostic de café (> 3 tasses / jour) est associée à un risque diminué de mortalité liée au cancer (HR = 0,75 ; 95%CI = 0,59–0,96) et de mortalité toute cause (HR = 0,74 ; 95%CI = 0,63–0,87 ; p trend < 0,0001).

Le café et le thé contiennent de nombreux principes actifs – dont la caféine et des polyphénols – aux propriétés anti-oxydantes, anti-inflammatoires et anti-diabétiques. Pourtant, leur rôle dans l’évolution d’un cancer reste peu décrit. Cette étude a été réalisée sur [...]

Un vaccin thérapeutique anti-IDH1(R132H) dans les gliomes.

Dans cet essai de phase I, 93,3% des patients ont présenté une réponse immune « anti-IDH1 » suite à la vaccination. Les taux de survie sans progression et de survie globale à 3 ans ont été respectivement de 63% et 84%, chez ces patients atteints de gliomes de grade III ou IV (WHO) avec une mutation IDH1(R132H). Aucune toxicité de grade 3-4 n’a été observée chez les 33 patients ayant reçu le traitement.

Les patients inclus dans cet essai présentaient un astrocytome, un oligodendrogliome ou un oligoastrocytome de grade WHO III ou IV avec mutation R132H de IDH1, sans co-délétion 1p/19q, et avec perte de l’expression d’ATRX retrouvée dans le tissu tumoral. Pour [...]

Dans les phases III, la causalité des effets indésirables est à revoir.

D’après une revue systématique de 60 publications récentes d’essais cliniques de phase III (totalisant 38174 patients), 40 (66,6%) présentent une description incomplète des effets secondaires, ne satisfaisant pas aux bonnes pratiques de publication (recommandations CONSORT). Par ailleurs, la distinction entre « effet secondaire (toutes causes) » et « effet secondaire relié au traitement » reste largement ignorée et/ou incomprise et/ou mal retransmise.

Il existe des recommandations de bonnes pratiques de publication des résultats d’essais cliniques (appelées CONSORT, et CONSORT-AI pour les essais comprenant de l’intelligence artificielle), précisant notamment quelle est la « bonne manière » de décrire les effets indésirables ayant été observés dans [...]

SARS-CoV-2 : quand vacciner les patients en cours de recrutement/traitement dans un essai phase I ?

Les patients atteints de cancer en cours d’essai clinique ont largement été exclus des essais cliniques ayant évalué les différents vaccins anti-COVID. Le flou régnant sur cette population « patients de phase I », un groupe d’experts a émis des recommandations générales à tenir quant au timing de vaccination, en fonction du type d’anticancéreux évalué.

Le(s) risque(s) ici est(sont) évident(s). Il s’agirait de vacciner contre le SARS-Cov-2 un patient en cours de phase I, et de (i) ne pas pouvoir conclure sur la survenue d’un effet indésirable qui serait soit lié au vaccin anti-COVID, soit [...]

Le quavonlimab est un nouvel anti-CTLA4 prometteur.

Dans un essai d’escalade de dose, le quavonlimab (anti-CTLA4), administré en combinaison avec le pembrolizumab (anti-PD1), a présenté une efficacité comparable dans tous les paliers de dose testés. La dose maximale tolérée n’a pas été atteinte. La plus faible dose– 25 mg toutes les 6 semaines – a été la mieux tolérée, et donc retenue comme dose recommandée pour la phase II (RPIID).

Une étude d’escalade de dose a permis d’évaluer le quavonlimab à 25 mg, 75 mg et 200 mg avec le schéma suivant ; une première injection en monothérapie, suivie de trois injections en combinaison avec le pembrolizumab toutes les 3 semaines. [...]

Selinexor dans les sarcomes des tissus mous en association à la doxorubicine.

Dans cet essai de phase Ib, le selinexor associé à la doxorubicine a été administré à 25 patients atteints de sarcome des tissus mous à un stade avancé ou métastatique. Cent pour cent des patients ont présenté un effet indésirable, dont 80% de grade ≥ 3 et un décès relié au traitement (par l’anthracycline ?). Côté réponse, 5 (21%) réponses partielles et 15 (63%) maladies stables ont été observées pour cette combinaison.

Le selinexor est le premier inhibiteur du selective inhibitor of nuclear export (SINE) à avoir gagné le stade de la recherche clinique. Pour faire simple, son rôle est d’inhiber certaines protéines d’export, comme l’exportin 1 (XPO1), dont la surexpression est [...]

NCI-MATCH déception.

Dans cet essai de médecine personnalisée chez 49 patients atteins de cancers réfractaires traités par thérapies ciblées, un seul patient a présenté une réponse partielle, et aucun des 17 patients du groupe contrôle.

Cette étude a été initiée en même temps que les premiers essais de médecine personnalisée pour les patients atteints de cancers réfractaires (MOSCATO, SHIVA, IMPACT…) et a duré de Janvier 2014 à avril 2018. Les patients dont la biopsie présentait [...]

Les bonnes pratiques de publication des essais cliniques intégrant de l’intelligence artificielle dans leurs designs.

Les groupes d’experts des consensus SPIRIT et CONSORT ont émis de nouvelles recommandations quant à la rédaction des protocoles (SPIRIT) et la publication des résultats (CONSORT) des essais cliniques qui prennent en compte l’intervention de l’intelligence artificielle dans la tenue de l’essai. De SPIRIT 2013 et CONSORT 2010 sont nées SPIRIT-AI 2020 et CONSORT-AI 2020. On fait le point sur les nouveaux items.

Les objectifs principaux des recommandations SPIRIT et CONSORT sont d’assurer la transparence et l’exhaustivité des informations contenues respectivement dans les protocoles d’essais cliniques et dans les publications relatives à leurs résultats. Elles prennent la forme de « checklists » avec [...]

Inhiber l’inhibition de l’apoptose : « – » + « – » = « + »

on vous propose un résumé des publications de la phase 1 et de la phase 2 du Debio 1143 (inhibiteur des protéines IAP) en association avec la radiochimiothérapie dans le carcinome épidermoïde tête et cou localement avancé : un traitement efficace !

Les inhibitors of apoptosis proteins (IAP) sont des protéines qui régulent négativement la voie cellulaire de l’apoptose et qui ont un rôle dans la modulation de l’immunité et de l’inflammation. Dans le cancer, ces protéines ont un rôle majeur puisque [...]

Le Deep Learning pour aider à prédire la réponse aux anti-PD-(L)1.

Une équipe du Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New-York a mis au point un outil d’intelligence artificielle qui vise à prédire la réponse RECIST aux anti-PD-(L)1 chez des patients atteints de cancer du poumon non-à-petites-cellules à partir des comptes rendus écrits de radiologie. Sur une cohorte test indépendante, le modèle a présenté une précision (accuracy) de 94% chez les non-répondeurs et de 69% chez les répondeurs (réponse partielle ou complète).

Le natural langage processing (NLP) est une technique d’intelligence artificielle qui permet de transformer des mots ou des groupes de mots en vecteurs mathématiques qui peuvent ensuite être utilisés par des modèles d’apprentissage pour prédire des comportements, ici en l’occurrence, [...]