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Chronomoduler réduirait la toxicité des chimiothérapies.

Soixante et un pourcent des études randomisées ayant évalué l’administration conventionnelle d’un schéma anticancéreux versus l’administration chronomodulée (prenant en compte le rythme circadien) ont montré une diminution significative du taux d’effets indésirables dans le bras chronomodulé, tout en conservant une efficacité similaire.

La chronomodulation est le principe selon lequel le corps est régulé par un rythme jour/nuit qui influe sur l’ensemble de ses cellules et en modifie le comportement transcriptionnel. Les cellules cancéreuses, elles, auraient perdu le rythme jour/nuit et ne serait [...]

Devrait-on parler d’intervalle sans progression, plutôt que de survie sans progression ?

Le terme de « survie » sans progression pourrait influencer le jugement des patients, notamment lorsqu’il leur est proposé un essai clinique dont c’est le critère de jugement principal. Remplacer par « intervalle » sans progression, terme jugé moins ambigu, pourrait mieux refléter ce qui va permettre d’évaluer l’efficacité du traitement.

Il n’est pas question ici de débattre sur l’infinie question de « la survie sans progression (SSP) est-elle un bon indicateur de la survie globale/qualité de vie ? ». Dans la tête du patient, c’est la survie (= globale, pour nous, mais juste [...]

Le Yin et le Yang du cannabis médical.

Le cannabis médical aurait des effets positifs incontestables sur le traitement de l’insomnie, l’anxiété, la dépression et les nausées-vomissements, à mettre en balance avec ses effets immunosuppresseurs, y compris sur les lymphocytes T et NK « antitumoraux ».

Les phytocannabinoïdes sont une grande famille de composés actifs naturels issus notamment de la plante Cannabis sativa, dont le CBD et le THC sont les deux composés les plus étudiés. Actuellement en France, depuis bientôt un an, une expérimentation du [...]

Signaux d’activité pour un nouvel anti-MDM2.

Cet essai first-in-human a évalué le siremadlin, un inhibiteur de l’interaction MDM2-p53, avec à la clé jusqu’à 22,2% de réponses objectives (dont des réponses complètes) dans une cohorte de patients atteints de cancers hématologiques, tout en restant décevant dans les tumeurs solides. Les auteurs ont retrouvé 45 à 71% de toxicités de grade 3-4 liées au traitement, en fonction des cohortes.

Une écrasante majorité des cancers (solides et hématologiques) présentent une anomalie de la voie p53 médiatrice de l’apoptose, que ce soit une perte de fonction de p53 elle-même ou une amplification/surexpression de MDM2, le régulateur négatif de p53. Dans cet [...]

Nouvelle démonstration anti-TIGIT.

Voici un nouvel essai first-in-human montrant une tolérance acceptable et 26% de réponses globales confirmées chez les patients immunonaïfs atteints de cancer du poumon non-à-petites cellules recevant du vibostolimab (anti-TIGIT) plus du pembrolizumab, avec jusqu’à 8% de réponses complètes chez les patients exprimant le PD-L1.

Dans cet essai first in human, 76 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique ont reçu du vibostolimab plus ou moins pembrolizumab lors de l’escalade de dose, ce qui a permis de fixer la [...]

La médecine de précision aussi pour les cancers rares.

Dans ce nouvel essai basket, DRUP, les patients avec une tumeur « rare » mutée sur BRAF ont présenté un bénéfice clinique (défini comme réponse complète, réponse partielle ou maladie stable plus de 16 semaines) dans 75% des cas après avoir reçu un anti-BRAF hors-AMM.

L’essai Drug Rediscovery Protocol (DRUP) est mené aux Pays-Bas depuis 2016 et propose un profilage génomique (whole genome sequencing) aux patients présentant un cancer localement avancé ou métastatique en échec thérapeutique. Si une mutation « targetable » est détectée, alors le patient [...]

Prédire la toxicité de l’irinotécan

Un outil de Machine Learning a été développé pour prédire la survenue de toxicités chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique et traités par FOLFIRI plus bevacizumab.

Des auteurs italiens ont conduit une étude de phase Ib dans laquelle les patients éligibles à l’irinotécan (UGT1A1*1/*1 et *1/*28) recevaient un protocole par FOLFIRI plus bévacizumab. Au cours de cette étude, ils ont observé un nombre important de toxicités [...]

CONSORT : nouvelles recommandations à venir pour les escalades de dose.

Le CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) est le guide consensus qu’il faut suivre lors de la rédaction d’un article relatant les résultats d’un essai clinique. La version « basale » du CONSORT (2010 statement) reste peu adaptée aux essais de phase précoce non randomisés, c’est pourquoi de nouvelles recommandations vont pointer pour promouvoir transparence, reproductibilité, compréhension et interprétabilité de ces données.

Une recherche rapide sur Clinical trials.gov permet de relever qu’entre 2019 et 2020, 8536 essais de phase I ont été ouverts, contre 5162 essais de phase III (toutes indications). La différence est surement encore plus nette en se limitant aux [...]

Utilité d’une PBH sur hépatite immuno-induite.

D’après cette étude rétrospective réalisée sur 7046 patients ayant reçu une immunothérapie entre 2010 et 2020, dont 213 ont présenté une élévation des transaminases de grade 3 ou plus, la réalisation d’une biopsie hépatique retarde la mise sous corticostéroïdes et ne réduit pas la durée et la sévérité des symptômes. Bien que la PBH ne semble pas apporter de bénéfice mais plutôt un risque de retard thérapeutique, dans cette étude rétrospective, sa réalisation reste recommandée par ESMO.

L’intérêt de la biopsie hépatique n’est pas établi dans le diagnostic et l’aide à la décision thérapeutique en cas d’hépatite chez des patients recevant une immunothérapie. Dans cette étude rétrospective, les auteurs ont cherché à estimer s’il y a et [...]

Un nouvel inhibiteur de checkpoint… myéloïde.

11% de toxicités ont mené à l’interruption de traitement et 5 à 21% de réponses globales (en fonction des cohortes) dans cet essai first-in-human ayant évalué l’evorpacept (anti-CD47) seul ou en combinaison avec le pembrolizumab ou le trastuzumab chez des patients réfractaires et atteints de cancers avancés.

L’evorpacept est un nouvel inhibiteur de point de contrôle myéloïde (anti-CD47), c’est-à-dire que similairement aux anti-CTLA4/PD-1/PD-L1, il lève l’évasion immunitaire induite par la tumeur sur les lignées macrophagiques. L’axe CD47-SIRPα inhibe la phagocytose en bloquant l’action antitumorale des macrophages et [...]

Essais précoces : développements comparables entre jeunes et vieux.

Dans cette étude mono-centrique réalisée sur 773 patients inclus dans des essais de phase I, les auteurs ont comparé la toxicité et l’efficacité des traitements en fonction de l’âge des patients : plus ou moins de 65 ans. Aucune différence - et même légèrement moins - de toxicités sévères hématologiques et non hématologiques chez les patients âgés. Pas non plus de différence sur le taux de réponse globale, la survie globale et la survie sans progression.

Dans la très grande majorité des cas, le cancer est une maladie liée à l’âge. Plus de 50% des diagnostics de cancer concernent des patients de plus de 65 ans, pourtant cette population est minoritaire dans les essais cliniques de [...]

Anti-TIGIT + anti-PD(L)1 : une future nouvelle option de combo d’immunothérapie ?

Cet essai first-in-human fournit une nouvelle raison de croire que les combinaisons d’immunothérapie associant un anti-PD(L)1 et un anti-TIGIT (un récepteur co-exprimé sur les lymphocytes Treg et NK) pourraient rentrer dans les futurs standards de traitement pour une population de patients correctement sélectionnée.

Le vibostolimab est un anticorps monoclonal anti-TIGIT. Dans cet essai de phase I first-in-human, il a été administré à différentes doses en monothérapie et en combinaison avec du pembrolizumab 200 mg, chez des patients atteints de tumeurs solides métastatiques (partie [...]

Escalader les doses des médicaments approuvés ?

La « phase 1 tardive » est un nouveau concept de recherche clinique et pharmacologique pour évaluer la tolérance et la reprise d’efficacité au long cours des thérapies ciblées.

La concentration insuffisante de la thérapie ciblée dans l’organisme est un mécanisme fréquent mais peu exploré d’échec du traitement. Les auteurs de cet article ont proposé un nouveau concept de développement clinique des médicaments : l’étude de phase 1 tardive. [...]

Un bispécifique engageant les T en administration sous cutané.

L’epcoritamab (anticorps bispécifique anti-CD3/anti-CD20) administré en sous-cutané a montré jusqu’à 90% de taux de réponse globale et 50% de réponses complètes en monothérapie dans le lymphome de sous-type folliculaire, sans provoquer de toxicité limitant la dose (DLT) dans cette étude d’escalade de dose.

Dans cet essai first-in-human, l’epcoritamab sous-cutané a été administré à des patients atteints de lymphomes malins non-Hodgkiniens en rechute à des doses pleines allant de 0,0128 mg à 60 mg tous les 28 jours, jusqu’à toxicité inacceptable ou progression. L’administration [...]

Pour mieux sélectionner en phase précoce.

Voilà un outil de prédiction automatique du Screen Fail pour les candidats à une étude de phase précoce en cancérologie à partir de leur compte rendu de consultation à l’inclusion.

Pour les patients souhaitant participer à une étude clinique de phase I, il y a une « étape d’entrée », appelée le screening, qui désigne la période pendant laquelle l’équipe vérifie que le patient présente bien tous les critères pour [...]

Vers moins de « précautions d’emploi » pour l’immunothérapie ?

Patient présentant un terrain auto-immun actif, une infection chronique à VIH/VHB/VHC, patient âgé où à l’inverse, très jeune, femme enceinte, patient ayant déjà présenté un effet indésirable immune-related suite à une précédente administration, patient « à risque de Covid-19 sévère »… Malgré les réticences initiales et l’absence de données issues des essais cliniques, les données de la vraie vie semblent rassurantes sur l’utilisation de l’immunothérapie chez ces patients.

Dû à leur mécanisme d’action, les immunothérapies effraient lorsqu’il s’agit de traiter un patient atteint d’une « particularité » immunitaire, que ce soit une immunodéficience pathologique (e.g. SIDA) ou physiologique (e.g. grossesse) ou à l’inverse, un désordre auto-immun. Les auteurs de ce [...]

Un ADC qui ouvre des portes.

Les anticorps conjugués (antibody drug conjugate, ADC) peuvent cibler des protéines communément exprimées de manière plus sécurisée en utilisant les propriétés du microenvironnement tumoral.

PROCLAIM-CX-2029 est une étude de phase I de première administration à l’homme du CX-2029, ciblant le CD71 (récepteur 1 de la transferrine), chez des adultes atteints de tumeurs solides avancées. CD71 est fortement exprimé sur les cellules cancéreuses en prolifération [...]

Le développement des anti-PD(L)1 a été le plus rapide de toute l’histoire du médicament

Depuis 1992, la FDA prévoit une « autorisation accélérée » pour les médicaments répondant à un besoin médical avéré, sans solution thérapeutique. En Europe, un circuit fast track (appelé PRIME) existe également depuis 2016. Le développement des anti-PD(L)1 a largement profité de cette opportunité.

A ce jour, la FDA a accordé l’autorisation de mise sur le marché (AMM) à six immunothérapies anti-PD(L)1, dans 75 indications. Environ la moitié (35/75) a été accordée via le circuit d’autorisation accélérée. Ce circuit prévoit une continuité dans l’analyse [...]

Bispécifiques ; Le bintrafusp alfa cible PD-L1 et TGFβ

Le bintrafusp alfa est une protéine de fusion bispécifique first-in-class ciblant le TGFβRII et le PD-L1. Dans cet essai de phase I tenu chez des patients asiatiques présentant un cancer de l’œsophage prétraité, le taux de réponse globale a été de 10% (pas de réponse complète), et le taux de maladie contrôlée de 30%. Une majorité (63,3%) des patients ont présenté un (des) effet(s) secondaire(s), dont 23,3% de grade 3-4.

De nombreuses études précliniques ont montré que l’inhibition du TGFβ pouvait potentialiser l’action des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (PD-(L)1). Le bintrafusp alfa est la première molécule bispécifique arrivée en clinique qui cible à la fois les récepteurs du [...]