24/032021 Dans les phases III, la causalité des effets indésirables est à revoir. D’après une revue systématique de 60 publications récentes d’essais cliniques de phase III (totalisant 38174 patients), 40 (66,6%) présentent une description incomplète des effets secondaires, ne satisfaisant pas aux bonnes pratiques de publication (recommandations CONSORT). Par ailleurs, la distinction entre « effet secondaire (toutes causes) » et « effet secondaire relié au traitement » reste largement ignorée et/ou incomprise et/ou mal retransmise. Il existe des recommandations de bonnes pratiques de publication des résultats d’essais cliniques (appelées CONSORT, et CONSORT-AI pour les essais comprenant de l’intelligence artificielle), précisant notamment quelle est la « bonne manière » de décrire les effets indésirables ayant été observés dans [...]
10/032021 SARS-CoV-2 : quand vacciner les patients en cours de recrutement/traitement dans un essai phase I ? Les patients atteints de cancer en cours d’essai clinique ont largement été exclus des essais cliniques ayant évalué les différents vaccins anti-COVID. Le flou régnant sur cette population « patients de phase I », un groupe d’experts a émis des recommandations générales à tenir quant au timing de vaccination, en fonction du type d’anticancéreux évalué. Le(s) risque(s) ici est(sont) évident(s). Il s’agirait de vacciner contre le SARS-Cov-2 un patient en cours de phase I, et de (i) ne pas pouvoir conclure sur la survenue d’un effet indésirable qui serait soit lié au vaccin anti-COVID, soit [...]
10/032021 Le quavonlimab est un nouvel anti-CTLA4 prometteur. Dans un essai d’escalade de dose, le quavonlimab (anti-CTLA4), administré en combinaison avec le pembrolizumab (anti-PD1), a présenté une efficacité comparable dans tous les paliers de dose testés. La dose maximale tolérée n’a pas été atteinte. La plus faible dose– 25 mg toutes les 6 semaines – a été la mieux tolérée, et donc retenue comme dose recommandée pour la phase II (RPIID). Une étude d’escalade de dose a permis d’évaluer le quavonlimab à 25 mg, 75 mg et 200 mg avec le schéma suivant ; une première injection en monothérapie, suivie de trois injections en combinaison avec le pembrolizumab toutes les 3 semaines. [...]
24/022021 Selinexor dans les sarcomes des tissus mous en association à la doxorubicine. Dans cet essai de phase Ib, le selinexor associé à la doxorubicine a été administré à 25 patients atteints de sarcome des tissus mous à un stade avancé ou métastatique. Cent pour cent des patients ont présenté un effet indésirable, dont 80% de grade ≥ 3 et un décès relié au traitement (par l’anthracycline ?). Côté réponse, 5 (21%) réponses partielles et 15 (63%) maladies stables ont été observées pour cette combinaison. Le selinexor est le premier inhibiteur du selective inhibitor of nuclear export (SINE) à avoir gagné le stade de la recherche clinique. Pour faire simple, son rôle est d’inhiber certaines protéines d’export, comme l’exportin 1 (XPO1), dont la surexpression est [...]
24/022021 NCI-MATCH déception. Dans cet essai de médecine personnalisée chez 49 patients atteins de cancers réfractaires traités par thérapies ciblées, un seul patient a présenté une réponse partielle, et aucun des 17 patients du groupe contrôle. Cette étude a été initiée en même temps que les premiers essais de médecine personnalisée pour les patients atteints de cancers réfractaires (MOSCATO, SHIVA, IMPACT…) et a duré de Janvier 2014 à avril 2018. Les patients dont la biopsie présentait [...]
10/022021 Les bonnes pratiques de publication des essais cliniques intégrant de l’intelligence artificielle dans leurs designs. Les groupes d’experts des consensus SPIRIT et CONSORT ont émis de nouvelles recommandations quant à la rédaction des protocoles (SPIRIT) et la publication des résultats (CONSORT) des essais cliniques qui prennent en compte l’intervention de l’intelligence artificielle dans la tenue de l’essai. De SPIRIT 2013 et CONSORT 2010 sont nées SPIRIT-AI 2020 et CONSORT-AI 2020. On fait le point sur les nouveaux items. Les objectifs principaux des recommandations SPIRIT et CONSORT sont d’assurer la transparence et l’exhaustivité des informations contenues respectivement dans les protocoles d’essais cliniques et dans les publications relatives à leurs résultats. Elles prennent la forme de « checklists » avec [...]
10/022021 Inhiber l’inhibition de l’apoptose : « – » + « – » = « + » on vous propose un résumé des publications de la phase 1 et de la phase 2 du Debio 1143 (inhibiteur des protéines IAP) en association avec la radiochimiothérapie dans le carcinome épidermoïde tête et cou localement avancé : un traitement efficace ! Les inhibitors of apoptosis proteins (IAP) sont des protéines qui régulent négativement la voie cellulaire de l’apoptose et qui ont un rôle dans la modulation de l’immunité et de l’inflammation. Dans le cancer, ces protéines ont un rôle majeur puisque [...]
27/012021 Le Deep Learning pour aider à prédire la réponse aux anti-PD-(L)1. Une équipe du Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New-York a mis au point un outil d’intelligence artificielle qui vise à prédire la réponse RECIST aux anti-PD-(L)1 chez des patients atteints de cancer du poumon non-à-petites-cellules à partir des comptes rendus écrits de radiologie. Sur une cohorte test indépendante, le modèle a présenté une précision (accuracy) de 94% chez les non-répondeurs et de 69% chez les répondeurs (réponse partielle ou complète). Le natural langage processing (NLP) est une technique d’intelligence artificielle qui permet de transformer des mots ou des groupes de mots en vecteurs mathématiques qui peuvent ensuite être utilisés par des modèles d’apprentissage pour prédire des comportements, ici en l’occurrence, [...]
27/012021 Identifier les effets indésirables de l’immunothérapie pour mieux intervenir. Une consultation pharmaceutique dédiée a été mise en place dans un hôpital de Floride pour identifier précocement les effets indésirables associés à l’immunothérapie et mettre en place des interventions rapides et efficaces. On sait que les inhibiteurs de checkpoint sont associés à des effets indésirables qui affectent de nombreux organes, dont certains peuvent apparaître tardivement ; on sait également qu’une intervention précoce avec un traitement adapté constitue un réel défi pour les praticiens [...]
27/012021 Presque la moitié des patients atteints de cholangiocarcinomes pourraient bénéficier d’une thérapie ciblée. Les résultats du profilage génomique de 1206 cholangio-carcinomes de patients screenés pour inclusion dans l’essai de phase 2 FIGHT-202 ont montré que 45% de ces tumeurs présentaient au moins une altération « targetable », notamment de IDH1/2, ERBB2, FGFR2, PIK3CA, ou BRAF. L’essai de phase 2 FIGHT-202 a évalué la tolérance et l’efficacité clinique du pemigatinib, un inhibiteur des récepteurs FGFR1-3, chez des patients présentant un cholangio-carcinome (intra- et extra-hépatique) avec réarrangement/fusion de FGFR2, avec de bons résultats ayant notamment mené à [...]
27/012021 Erreurs humaines et non conformités en unité de préparation des chimiothérapies. Une équipe française a cherché à évaluer les facteurs de risque des erreurs humaines dans le processus de préparation des chimiothérapies injectables. S’agissant d’une activité reposant sur des facteurs humains, la préparation centralisée des chimiothérapies est exposée à des risques d’erreur qu’il convient d’identifier, l’objectif étant de mettre en place des actions correctives pour éviter que les erreurs ne se reproduisent. Des [...]
13/012021 Nouveau regard sur l’interaction entre antibiothérapie et immunothérapie. L’histoire est devenue un classique : une antibiothérapie menée entre 30 jours avant et 30 jours après l’initiation d’un traitement par inhibiteur de checkpoint immunitaire serait associée, d’après plusieurs études, à une baisse d’efficacité de l’immunothérapie. Une nouvelle étude hollandaise remet en cause cette observation. Cette étude fait suite à de nombreuses autres, et notamment à l’étude publiée en début d’année par Chalabi et al, qui a rétrospectivement analysé les données de survie de 1512 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules [...]
13/012021 Quand la censure diffère entre le bras expérimental et le bras contrôle. Une étude menée sur 29 essais cliniques randomisés et publiés dans le Lancet Oncology a montré que la censure concernait statistiquement plus les patients du bras contrôle à des temps précoces de traitement, et statistiquement plus le bras expérimental à des temps plus tardifs. Cela a-t'il un impact sur les conclusions des essais cliniques ? Depuis 2018, les éditeurs du Lancet Oncology ont rendu obligatoire la déclaration systématique des patients censurés dans les publications de résultats d’essais cliniques randomisés. Les auteurs de ce papier ont donc eu l’idée intéressante de « sortir de l’ombre » ces données [...]
9/122020 ROPRO : un nouveau score pronostic de survie proposé pour les patients atteints de cancer. Cette équipe a identifié 27 variables contribuant significativement et indépendamment à estimer la survie globale des patients atteints de cancer à partir d’une cohorte de plus de 120 000 patients et 17 localisations tumorales. L’estimation de la survie à court terme des patients atteints de cancers avancés est un challenge quotidien majeur pour stratifier correctement les diverses options thérapeutiques. A fortiori pour les candidats aux essais cliniques, dont l’estimation de la survie à 3 [...]
9/122020 L’opium (illégale) rentre dans le classement des substances carcinogènes avérées. En septembre 2020, l’International Agency for Research on Cancer (IARC) a finalisé son évaluation de la carcinogénicité de la consommation d’opium et l’a classifié en carcinogène pour l’homme (groupe 1, soit, fortes évidences de carcinogénicité). Commençons par préciser que cette étude n’a concerné que la consommation illégale d’opium fumé ou ingéré, et ne peut pas être extrapolée à ses dérivés alkaloïdes opiacés utilisés en clinique, dont la codéine, la morphine, le tramadol, le fentanyl etc. [...]
9/122020 Fosaprepitant et encéphalopathies à l’ifosfamide dans la vraie vie. Le fosaprepitant est-il aussi sur que la littérature le prévoit quand il est prescrit en association à l’ifosfamide. Une étude de vraie vie nous donne la réponse … L’utilisation de l’ifosfamide dans le traitement des sarcomes interdit, on le sait, l’utilisation de l’aprepitant, compte-tenu des interactions médicamenteuses que ce dernier induit, menant à une majoration des complications à type d’encéphalopathies à l’ifosfamide (par inhibition du métabolisme et donc [...]
9/122020 Réduire les retards d’administration de la chimiothérapie en hospitalisation. Une équipe texane a cherché à optimiser les différents actes dont elle a la responsabilité pour réduire les retards d’administration de la chimiothérapie dans une unité d’hospitalisation conventionnelle. Dans un hôpital texan (qui n’est pas le MD Anderson …), il est apparu que des patients subissaient des retards d’administration de leur chimiothérapie en hospitalisation conventionnelle. L’équipe a donc cherché à évaluer comment réduire ces retards en utilisant des [...]
18/112020 Quelles recommandations pour les patients de phase I « Covid+ » ? L’administration d’un composé anticancéreux dans les 15 jours précédents le diagnostic d’une infection à Covid-19 est un facteur de risque désormais connu de complications sévères. Lorsque ce composé est en cours d’investigation dans un essai de phase précoce, alors il convient de maximiser la sécurité du patient. Alors que la saison « automne-hiver 2020 » de Covid-19 s’est installée en France, les auteurs de ce papier font le point sur les potentiels sur-risques encourus par les patients candidats à un essai de phase I en oncologie et les patients [...]
18/112020 Cibler ATR dans les tumeurs avec ATM altéré. Après le succès des inhibiteurs de PARP en traitement et en maintenance des tumeurs avec altération de BRCA1 ou BRCA2, c’est au tour du BAY 1895344, un inhibiteur d’ATR, de montrer des signaux d’efficacité dans les tumeurs avec altération d’ATM dans cette phase I d’escalade de dose, en monothérapie. ATR et ATM sont – comme les enzymes de la famille PARP et les protéines BRCA1 et BRCA2 – des protéines impliquées dans la réparation de l’ADN et le maintien de la stabilité génomique. Notamment, ATR a un rôle clé [...]
28/102020 Les femmes dans les essais cliniques : le point en 2020. Il semblerait qu’en 2020, les femmes soient encore largement sous-représentées dans les essais cliniques évaluant des anticancéreux, particulièrement dans les essais de phase I et II. On revient sur les raisons historiques et contemporaines de cette observation, et sur l’impact, en pratique, du manque d’information des effets d’un anticancéreux sur les sujets de sexe féminin. Historiquement, le scandale de la thalidomide (molécule tératogène administrée à des femmes enceintes comme anti-nauséeux) dans les années 1960 a mené l’exclusion des femmes en âge de procréer dans les essais cliniques de phase précoce (escalade de dose) dans les [...]
