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La spironolactone sort gagnante d’une méta-analyse des cardioprotecteurs en oncologie.

D’après la méta-analyse de 33 essais randomisés ayant inclus plus de 3200 patients traités pour un cancer avec un schéma à risque cardiotoxique, la spironolactone a été associée à la meilleure amélioration de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et avec une diminution la plus significative de la troponine en cas d’élévation. L’enalapril a montré l’avantage sur la diminution du BNP, et les patients sous enalapril ont eu un risque significativement diminué de développer une insuffisance cardiaque symptomatique par rapport au contrôle.

Les auteurs de ce papier ont collecté les données de la littérature relatives au traitement et à la cardio-prophylaxie médicamenteuse utilisée en cas de prise de traitement anticancéreux cardiotoxique – principalement les anthracyclines et le trastuzumab. Voici quelques extraits des [...]

L’anticorps bispécifique tétravalent FS118 (anti-PD-L1 et LAG3) ne fait pas de miracles chez les patients résistants aux anti-PD-L1

Dans cet essai first-in-human, le FS118 s’est montré bien toléré et a mené à une maladie stable pour 46,5% des patients traités, toutefois sans aucune réponse objective.

Lymphocyte-activation gene-3 (LAG3) est une protéine correspondante à point de contrôle immunitaire alternatif se trouvant surexprimé chez les patients traités par anti-PD(L)1, potentiellement via un mécanisme de résistance acquise. De ce fait, des inhibiteurs bispécifiques de PD(L)-1 et LAG3 ont [...]

La greffe fécale pour convertir les immuno-résistants, à l’essai .

Voici un papier « méthode » détaillant le protocole de l’essai qui a ouvert aux Pays-Bas et qui recrute actuellement des donneurs de selles ayant répondu (ou pas) à un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire pour le traitement d’un mélanome métastatique, dans le but de réaliser des transplantations fécales chez les patients qui progressent.

Vous l’aurez compris, le rationnel de cette étude fait appel à vos connaissances sur l’impact du microbiote intestinal sur la réponse aux immunothérapies. A ce jour, la présence de plusieurs souches bactériennes (telles que Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium bifidum et adolescentis, [...]

Une « RCP médecine chinoise » qui satisfait.

Le HOP (Herbal Oncology Program) est une sorte de RCP mise en place au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) de New-York au cours de laquelle des experts en médecine chinoise proposent des formules à base de plantes pour soigner les symptômes que la médecine conventionnelle n’a pas réussi à soulager. Parmi les patients interrogés, 70,9% s’estiment satisfait de l’action des herbes qui leurs ont été prescrites, et 6,7% ont présenté des effets indésirables (résolutifs à l’arrêt du traitement).

Environ 60% des patients atteints de cancer rapportent utiliser des compléments alimentaires à base d’herbes dans le but de soulager des symptômes, et ce, de manière non médicalement supervisée (auto-prescription). Devant ce constat et les effets délétères que peut avoir [...]

Le BiTE® tarlatamab induit des réponses objectives dans le cancer du poumon à petits cellules.

Le tarlatamab est un anticorps bispécifique engageant les cellules T (BiTE, Bispecific T cell Engager), premier de sa classe, ciblant les récepteurs DLL3 et CD3. Dans un dernier rapport, il a mené à 23,4% de réponses objectives et 51,4% de maladies contrôlées chez des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules réfractaires à un traitement à base de sel de platine.

Cent sept patients ont été inclus dans cet essai précoce comprenant une escalade de dose (N=73 patients) et une cohorte d’expansion (N=34). Les patients étaient réfractaires à la chimiothérapie à base de platine, et environ la moitié d‘entre eux (49,5%) [...]

Au-delà du dysfonctionnement érectile.

Les inhibiteurs de la phosphodiesterase 5 (sildenafil, plus connu sous son nom de spécialité Viagra®,et tadalafil) apparaissent dans des essais cliniques en combinaison avec la chimiothérapie ou la radiothérapie. La raison : ils atténuent l’immunosuppression créée par les cellules MDSC, ces cellules immunitaires d’origine myéloïde qui s’infiltrent dans les tumeurs et inhibent les lymphocytes T et NK, favorisant la croissance et la dissémination tumorale.

Les cellules myéloïdes suppressives, souvent appelées MDSC (myeloid-derived suppressor cells), ont un rôle clé dans le processus d’échappement immunitaire puisqu’elles sécrètent des cytokines inhibant l’action des lymphocytes cytotoxiques. De nombreuses études, synthétisées dans Samidurai et al., ont démontré que les [...]

Nouvelles guidelines sur le design et la tenue des essais précoces.

Le groupe Methodology for the Development of Innovative Cancer Therapies (MDICT) a édité de nouvelles recommandations pour optimiser les modèles d’essais cliniques visant à déterminer la dose optimale d’une thérapie innovante. Dans sa ligne de mire notamment : la méthode historique de détermination d’une dose « universelle » basée massivement sur la tolérance – ou plutôt l’intolérance.

Dans les grandes lignes, le groupe propose pour les essais futurs de : Maximiser l’obtention de données non-cliniques en amont de l’écriture du protocole – malgré les limitations qui sont connues ; Baser la rédaction du protocole sur une coopération multidisciplinaire, avec [...]

Comprendre les thérapies ciblant les néoantigènes tumoraux.

Le principe des vaccins antitumoraux, des TCR-T ou CAR-T cells et autres « TILs therapy » vous échappent ? Alors, cette revue est faite pour vous ! Attention, c’est du très haut niveau.

Les populaires inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (en autres, anti-PD1, anti-PDL1 et anti-CTLA4) font partie de la grande famille médicamenteuse des immunothérapies. Or, d’autres types d’immunothérapies anticancéreuses existent et en particulier, les thérapies ciblant les néo-antigènes tumoraux (neoantigen-driven immunotherapy) [...]

PredictIO une plateforme pour prédire la réponse à l’IT à partir du transcriptome

Une équipe canadienne a construit une plateforme internet open source, accessible sans inscription, qui réunit les données de 3600 patients atteints de 12 types tumoraux, et à partir de laquelle chacun peut librement 1/ prédire la réponse à l’immunothérapie d’un patient à partir de son profil RNAseq (encore faut-il l’avoir…) et 2/ valider des signatures transcriptomiques de réponse à l’immunothérapie sur une cohorte de taille largement satisfaisante.

C’est un travail colossal qui a été publié par cette équipe. Ils ont collecté les données transcriptomiques de 3648 patients traités par immunothérapie (anti-CTLA4, anti-PD(L)1 ou combinaison), ainsi que les survies associées (sans progression, globale), les données de réponse objective [...]

Le verre à moitié plein des phases 1

Une étude utilisant une approche dite "théorie de terrain" a relevé (sans surprise) que la plus grande motivation des patients acceptant de participer à un essai de phase 1 en oncologie était l’espoir d’être « le patient chez qui ça allait marcher » - en d’autres termes, toujours l’espoir d’une guérison. Au décours, ils apprécient le suivi médical soutenu qui leur est consacré en phase 1, avec une écoute particulière et la possibilité de tout arrêter à tout moment.

Les patients candidats aux essais de phase 1 sont, dans la grande majorité des cas, des patients avec une maladie avancée et pour lesquels toutes les options thérapeutiques ayant montré un intérêt ont été épuisées. Cette étude, réalisée auprès de [...]

Immunotoxicité : mise à jour des recos ESMO®

Vingt et une pages actualisées décrivent le diagnostic et la conduite à tenir en cas d’immunotoxicité (irAE) apparaissant chez un patient traité par inhibiteur de checkpoint immunitaire.

Retenons les grandes lignes suivantes, séquentiellement séparées en quatre étapes clés : Diagnostic et évaluation de la sévérité ; Élimination des diagnostics différentiels et bilan pré-immunosuppression ; Sélection de la stratégie immunosuppressive la plus appropriée pour les évènements de grade ≥2 – les [...]

Entre anecdote médicale et essai clinique randomisé long et coûteux

our certains anticancéreux (dont l’imatinib, le pembrolizumab, l’avelumab et le palbociclib), la FDA a autorisé des extensions d’indication sur la base de données en vie réelle, soit, sans essai randomisé. Les auteurs de ce papier passent en revue les situations pour lesquelles il est pertinent pour les autorités de considérer les évidences en vie réelle pour accorder la mise sur le marché d’un composé dans une indication spécifique.

L’essai clinique correctement dimensionné, prospectif, randomisé versus traitement recommandé, demeure le gold standard pour démontrer l’intérêt d’une stratégie dans une certaine indication et ce, malgré les défauts qu’on lui connait, notamment de ne pas refléter la population générale. Depuis 2016, [...]

Peu d’effets pour l’agoniste de OX40…

Pour cette première étude chez l’homme, le composé INCAGN01949 (agoniste d’OX40) a montré un profil de tolérance acceptable mais seulement une réponse complète et 23 maladies stables parmi les 87 patients traités pour leurs cancers solides avancés.

OX40 est une cible immunitaire intéressante puisqu’elle régule positivement l’activation, la prolifération et dans certains cas l’apoptose des lymphocytes. L’expression d’OX40 est classiquement détectée sur les cellules T activées, y compris les CD4+ et les CD8+. Dans les lésions inflammatoires, [...]

…mais mieux pour OX40 + 4-1BB

Cette escalade de dose combinaison d’agonistes OX40 (ivuxolimuab) et 4-1BB (utomilumab) a permis aux patients atteints de cancers avancés d’obtenir des réponses partielles pour 3,5% d’entre eux, et une maladie stable pour 31,6% - avec jusqu’à 70% de maladies stables parmi les patients présentant un mélanome (7 sur 10).

Dans cette escalade de combinaisons de doses, quatre dosages de ivuxolimab (0,1, 0,3, 1 et 3 mg/kg) administrés en IV toutes les 2 semaines et deux dosages utomilumab (20 et 100 mg dose fixe toutes les 4 semaines) ont été étudiés [...]

Le certolizumab (anti-TNF-α) contre les « effets paradoxaux » de la chimiothérapie.

L’ajout du certolizumab à un doublet cisplatine + pémétrexed en phase 1 a été bien toléré et a mené à 56% de réponses objectives en cas d’adénocarcinome pulmonaire stade IV.

La chimiothérapie induit un stress cellulaire dans les cellules endothéliales stromales qui vont produire du TNF-α. Le TNF-α généré par les cellules endothéliales déclenche ensuite l’expression de CXCL1/2 dans les cellules cancéreuses, qui recrutent ensuite les cellules suppressives d’origine myéloïdes [...]

L’intelligence artificielle vole au secours des essais cliniques décentralisés.

Suivre un essai clinique à la maison n’est pas toujours simple pour les patients. Heureusement la technologie est là pour nous aider !

Les essais cliniques décentralisés sont des essais où les patients ont un suivi à distance. Cela leur permet d’éviter des visites dans le centre investigateur, ce qui était utile pendant la période Covid. Les essais décentralisés peuvent intéresser les industriels [...]

Les valeurs humaines associées à la participation à un essai précoce.

La personnalité et les valeurs de chaque patients influent sur leur volonté de participer à un essai clinique lorsque la situation est « avancée ». Mieux apprécier le caractère des patients peut aider les cliniciens à les guider dans la question, parfois difficile, du « pour ou contre » l’essai clinique.

A l’occasion de la consultation dédiée à la proposition de participation à un essai clinique, la complexité grandissante des essais cliniques – notamment des essais précoces, tant sur le design que sur les hypothèses biologiques sous-jacentes et les éventuels effets [...]

Une immunothérapie inhalée testée chez le chien.

Vingt et un chiens présentant des métastases pulmonaires d’ostéosarcome ou de mélanome ont reçu des doses croissantes d’IL15 (une immunothérapie boostant les lignées T CD8+ et NK) par voie inhalée dans l’idée d’obtenir une action pseudo-locale et diminuer la toxicité systémique. Avec une réponse complète, une réponse partielle et cinq maladies stables sur 18 chiens-patients évaluables, l’IL15 inhalée a montré un bénéfice clinique dans 39% des cas.

Cet essai first-in-dog a été construit avec une cohorte en escalade de dose selon un schéma 3+3 (à partir de 10 μg d’IL-15 recombinante humaine par voie inhalée) et une cohorte d’expansion à la dose maximale tolérée. Les patients étaient [...]

Le machine learning prédit la maladie résiduelle dans le myélome multiple.

Un modèle de machine learning prédit correctement la maladie résiduelle mesurable pour 71% des patients atteints de myélome multiple sur leur cohorte de validation interne, et pour 72% sur une cohorte indépendante.

Dans la démarche de personnalisation des soins, prédire la réponse à un traitement c’est anticiper les étapes qui suivront et potentiellement, gagner sur la survie globale. Dans cette étude, les auteurs ont utilisé les données collectées au diagnostic de patients [...]

Essais cliniques précoces inclusifs : mythe ou réalité ?

Rendre les essais cliniques précoces plus inclusifs (plus proches de « la patientelle de la vraie vie ») permettrait un meilleur retour sur investissement pour les industriels. A terme, cela diminuerait les couts des traitements pour la société. Mais quelle est la faisabilité en pratique ?

La tendance est à la diminution de ce looong délai entre la première administration à l’homme d’un composé et sa commercialisation. De plus en plus de médicaments suivent un schéma de développement fast-track avec des autorisations accélérées qui sont accordées [...]