21/022017 Lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) « double-hit » et/ou « double-expresseur », quel pronostic après intensification et autogreffe ? On connaît la valeur pronostique péjorative du « double-hit », et dans une moindre mesure du « double-expresseur », dans le LDGCB en première ligne de traitement. Ceci est-il aussi vrai en seconde ligne après intensification et autogreffe ? Doit-on adapter nos prises en charge en fonction de cela ? Contexte : on peut définir un facteur pronostic indépendant dans les LDGCB sur le réarrangement ou la surexpression de MYC associé à BCL-2 ou BCL6. Les LDGCB sur-exprimant MYC ainsi que BCL-2 ou BCL-6 sont appelés « double-expresseurs » (DE). Les LDGCB ayant [...]
21/022017 Quid du Revlimid®en monothérapie dans la LLC ? Cette étude prospective publiée dans Blood Cancer Journal évalue l’intérêt du lenalidomide en monothérapie chez des patients atteints de LLC. Introduction : la délétion 17p/mutation TP53 et le statut non muté des gènes codant pour la région variable immunoglobulines (IGVH) sont des facteurs pronostiques bien connus altérant la survie des patients traités par immuno-chimiothérapie. Dans cette étude, le lenalidomide a été [...]
21/022017 Que se passe-t-il derrière l’inhibition de BTK par l’ibrutinib ? Cet article permet de mieux comprendre les mécanismes d’action de l’ibrutinib et illustre l’importance des micros ARN dans la régulation de la prolifération cellulaire et de l’apoptose Contexte : Les micros ARN (miARN) sont de petits ARN non codants qui permettent de réguler au niveau post-transcriptionnel des gènes cibles en diminuant la stabilité des ARN messagers, en augmentant leur dégradation ou en inhibant leur traduction. Leur importance [...]
17/022017 Pour une vision plus nette de MET ! Le JTO publie une actualisation des données disponibles sur MET, le récepteur de l’Hepatocyte Growth Factor (HGF), celle-ci est d’autant plus utile qu’il n’était pas toujours simple de s’y retrouver. Divers mécanismes peuvent conduire à une dérégulation de la voie de MET : une mutation, une amplification, un réarrangement, une hyper-expression de la protéine. Cette diversité rend complexe l’identification du caractère réellement oncogénique de l’une ou l’autre de ces altérations qui [...]
17/022017 Mutation de résistance METD1228V, après amplification MET (de résistance) chez un patient muté EGFR : rebiopsies…et oui aussi ! On connaît l’amplification de MET comme un mécanisme de résistance acquise après TKI EGFR chez les patients mutés EGFR. Il s’agit d’une voie de résistance que l’on recherche à la rebiopsie à progression. Les auteurs rapportent ici un cas clinique très intéressant d’émergence d’une mutation METD1228V après une association osimertinib-savolitinib sur une amplification MET de résistance connue. Il s’agissait d’une patiente avec délétion 19 de l’EGFR qui, après progression sous TKI EGFR de 1ère et seconde génération et chimio-radiothérapie, est traitée dans le cadre d’un essai clinique par savolitinib+osimertinib devant la présence d’une amplification de MET à [...]
17/022017 Cibler le CPC : NOTCH or YESTCH ? Voici enfin la publication des données de phase 1 d’un des buzz de l’ESMO® 2015 : le rovalpituzumab tesirine ou RovaT présenté comme le premier traitement ciblé dans la prise en charge des Cancers à Petites Cellules (CPC). Rova T est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé (SC16) combiné à une toxine cytotoxique (D6.5) par l’intermédiaire d’un linker. La cible de Rova T est DLL3, protéine transmembranaire exprimée par 80% des CPC. C’est un ligand inhibiteur du récepteur NOTCH [...]
17/022017 Cancer bronchique à petites cellules : la radiothérapie stéréotaxique trouvera-t-elle sa place ? Quelle est la place de la radiothérapie en condition stéréotaxique à visée curative (SBRT) dans la prise en charge des cancers bronchiques à petites cellules de stade I inopérables ? Cette étude de cohorte multicentrique a tenté de répondre à la question en étudiant les données de 74 patients traités ainsi dans 24 institutions -de 2005 à 2015- afin d’en analyser les données de survie, de toxicités et les modes [...]
17/022017 Chirurgie selon l’âge… de ses artères. Pour les patients âgés opérés d’un CBNPC de stade I, quelle est la part des risques de décès lié et non lié au cancer ? L’étude regroupe 2 186 patients atteints de CBPNC de stade I opérés pour évaluer les facteurs de morbi-mortalité selon l’âge des patients. La chirurgie consiste en une lobectomie pour 74% des patients et une résection infralobaire pour 26% d’entre eux. [...]
16/022017 Traitement adjuvant : Le S-1 surclasse la gemcitabine au Japon ! Résultats de l’essai JASPAC 01. La chimiothérapie adjuvante à base de gemcitabine est devenue le standard Européen après les résultats des essais de phase III ESPAC1 et CONKO-001. Dans l’essai ESPAC3, une chimiothérapie adjuvante par 5-Fluorouracile bolus donnait les mêmes résultats que la gemcitabine pour la survie sans récidive et la survie globale mais le profil de tolérance était meilleur avec la gemcitabine. En situation avancée, le S-1 a été rapporté dans des études Japonaises comme aussi efficace que la gemcitabine. Cette étude de phase III randomisée de non-infériorité avait pour objectif d’évaluer l’effet d’une chimiothérapie adjuvante par S-1 vs gemcitabine après résection à visée curative d’un adénocarcinome du pancréas. - JB. BACHET. Le S-1 est une drogue orale contenant du tegafur (prodrogue du fluorouracile), du gimeracil et de l’oteracil (oxonate de potassium). Le gimeracil inhibe l’activité de la dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), permettant le maintien de concentrations élevées de fluorouracile dans le plasma [...]
16/022017 Cancers du pancréas résécables : vers l’avènement des traitements néo-adjuvants ! Pour améliorer les résultats médiocres de la stratégie recommandée à ce jour pour les cancers du pancréas résécables traités par chirurgie d’emblée suivie de chimiothérapie adjuvante, la voie royale semble être celle de la chimiothérapie néo-adjuvante pour laquelle les résultats d’études en cours sont en attente. - JR. DELPERO. Comment se faire et une idée (et se convaincre ?) dès à présent de son bienfondé ? Deux études rétrospectives de grandes ampleurs sont pour cela à disposition : Étude prospective de 15000 patients rendus comparables par un score de propension [...]
16/022017 Résection secondaire des Adénocarcinomes du pancréas localement avancés après traitement par FOLFIRINOX : Méta-analyse portant sur 365 patients. Ce travail, publié en décembre 2016 dans la revue Annals of Surgical Oncology, inclut 14 études (365 malades) retenues parmi toutes les données recueillies dans la Littérature jusqu’en Août 2015. Le protocole d’induction a comporté une chimiothérapie par FOLFIRINOX (modifié dans 3 études) suivi chez 208 malades (57%) par une radiothérapie (RT, selon des protocoles différents). JR. DELPERO. Le taux de toxicité de grades 3–4 était de 23% (n=51/220 évaluables), 65% des malades nécessitaient une réduction des doses et 2 % interrompaient le traitement (n = 5). Le taux de réponse était de 29% (76/263 évaluables) ; il variait de 9% à [...]
16/022017 Chirurgie du cancer du pancréas : pour une tumeur de 2cm ou plus, mieux vaut faire un traitement néoadjuvant ! Ce travail regroupe l’expérience de 2 centres experts, celui de Vérone et le Massachusetts General Hospital. La taille tumorale (T) mesurée sur l’imagerie et sur la pièce opératoire a été colligée dans une base prospective de 1507 résections (1998 – 2012), en majorité des duodénopancréatectomies céphaliques (1179 ; 78.2%). Le diamètre tumoral mesuré sur la pièce opératoire était ≤ 2cms dans 21.5% des cas (n=324) et > 2cms dans 78.5% des cas (n=1183). - JR. DELPERO Le CA 19,9 était significativement plus élevé en cas de T>2cms. Moins de 15% des malades recevaient un traitement néo-adjuvant et ce dans les 2 groupes (NS). Les taux des résections vasculaires étaient comparables dans les 2 groupes (≤2cms : 10,4% [...]
16/022017 Radiothérapie pancréatique : vers une dosimétrie personnalisée ? Alors que la médecine personnalisée est en plein essor en cancérologie, elle s'est pour l'instant peu intéressée au domaine de la radiothérapie. Pour une localisation donnée, tous les patients reçoivent sensiblement la même dose, sans tenir compte des particularités tumorales individuelles. F. HUGUET . Un groupe de chercheurs du Moffitt Cancer Center en Floride a mis au point un indice de radiosensibilité basé sur l’expression de 10 gènes et permettant de prédire la fraction de cellules survivantes après une dose de 2 Gy (SF2). [...]
16/022017 Radiothérapie stéréotaxique du pancréas : une technique sûre et bien tolérée. La stratégie néo-adjuvante consistant à associer une chimiothérapie, le plus souvent par FOLFIRINOX, suivie d'une chimio-radiothérapie avant exérèse chirurgicale des cancers du pancréas borderlines est de plus en plus utilisée. De même, chez les patients ayant une tumeur localement avancée, le taux de résection secondaire après cette séquence thérapeutique est de l'ordre de 10%. Se pose alors la question de la morbidité opératoire après radiothérapie. F. HUGUET . En cas d’irradiation conventionnelle, plusieurs études ont été publiées avec des résultats contradictoires, notamment sur le risque hémorragique. En revanche, nous disposons de peu de données sur la morbidité post-opératoire après irradiation pancréatique stéréotaxique. C’est tout l’intérêt de l’étude publiée [...]
16/022017 Irradiations pancréatiques : faut-il se mettre la rate au court bouillon ? L'irradiation des cancers pancréatiques est limitée par les organes à risque avoisinants, c'est-à-dire le foie, les reins, la moelle épinière, l'estomac, le duodénum et l'intestin grêle. Étonnamment, personne ne s'est intéressé jusqu'à maintenant aux conséquences de l'irradiation de la rate. F. HUGUET . Chadha et l’équipe de radiothérapie du M.D. Anderson Cancer Center est parti de la constatation que les patients ayant une lymphopénie sévère après irradiation pancréatique étaient affligés d’un plus mauvais pronostic et se sont donc interrogés sur les mécanismes à [...]
16/022017 Démembrement des cancers du pancréas : un sous-groupe de 11% des cas avec défaut de réparation des cassures double brin d’ADN pourrait être candidat aux Inhibiteurs de PARP et à l’immunothérapie ? L’étude de Waddell et al. publiée en 2015 dans Nature avait proposé entre autre qu’il existerait au niveau génomique 4 types d’adénocarcinomes du pancréas dont un, appelé « instable » présentant des remaniements majeurs de son génome (1). Ce sous-type était associé à des mutations germinales ou somatiques de gènes impliqués dans la réparation des cassures double brin de l’ADN comme BRCA1/2 ou PALB2. Comme attendu, ces tumeurs présentaient une sensibilité particulière aux chimiothérapies contenant du platine. L’exemple des tumeurs de l’ovaire ou du sein suggèrent que ces tumeurs pourraient également être des cibles de choix pour les inhibiteurs de PARP. J. CROS. Dans cette étude, Connor et al. ont étudié 148 tumeurs primaires et 12 métastases issues de 154 patients (cohorte test) et 95 tumeurs primaires additionnelles (cohorte de validation issue de l’ICGC (même patients que ceux de l’étude de Bailey et [...]
16/022017 Le stroma tumoral des adénocarcinomes du pancréas : un monde à découvrir et à prendre en compte. Le rôle pro ou anti tumoral du stroma est toujours débattu. Il a longtemps été considéré comme la principale barrière à la diffusion de la chimiothérapie de par sa nature dense et fibreuse et sa vascularisation pauvre. Cependant dans des modèles murins, la déplétion des fibroblastes a conduit à des tumeurs plus agressives même si elles étaient plus sensibles aux anti-angiogéniques et aux immuno-modulateurs. L'essai clinique de phase II utilisant un inhibiteur de Shh (un médiateur clé du stroma) a d'ailleurs été un échec. J. CROS. Dans cette étude Hessmann et al. explorent le rôle des fibroblastes associés au cancer (CAF) et des cellules stellaires activées du stroma dans la résistance à la chimiothérapie et particulièrement dans ses métabolites et ceci au sein de la tumeur [...]
16/022017 Un polymorphisme du gène CD44, un nouveau biomarqueur pronostique robuste ? Les candidats biomarqueurs pronostiques de l’adénocarcinome du pancréas sont légions. Beaucoup, bien qu’ils reposent sur un rationnel scientifique fort ne dépassent pas l’étape de validation sur une cohorte indépendante. D’autre comme les signatures ARN définissant des sous-types semblent robustes et reproductibles mais sont très complexes à mettre en œuvre en routine. La rechute locale ou à distance quelques mois après une chirurgie morbide à visée curative, d’emblée ou après un traitement d’induction, est un parfait exemple de la nécessité de biomarqueurs robustes d’agressivité pour mieux orienter la prise en charge J. CROS. CD44 est une glycoprotéine transmembranaire ayant de multiples rôles dans la cancérogénèse pancréatique, incluant la prolifération et la dissémination. Un polymorphisme au sein de ce gène, le rs187115, a été rapporté comme impactant la réponse des cellules sarcomateuses aux chimiothérapies [...]
16/022017 Double inhibition de MEK et PIK3/AKT en deuxième ligne thérapeutique : des résultats très décevants. Les adénocarcinomes du pancréas (ADP) se caractérisent par un taux de mutation KRAS très élevé, de l’ordre de 90%. Le ciblage de la protéine KRAS ne s’est pas avéré concluant dans des essais précédents. Le but de cette étude de phase II était d’évaluer l’efficacité d’une double inhibition des voies MEK et PIK3/AKT, toutes deux situées en aval de KRAS, chez des patients avec un ADP métastatique ayant progressé sous une première ligne à base de gemcitabine. JB. BACHET Le selumetinib est un inhibiteur oral de MEK 1 et 2. Le MK-2206 est un inhibiteur d’AKT, efficace sur les 3 isoformes. En raison d’effets secondaires cutanés et de mucites, les doses de chacun des traitements utilisés en combinaison ont [...]
16/022017 Valeur pronostique/prédictive de l’expression cytoplasmique de HuR en situation adjuvante. HuR (gène ELAVL1) est une protéine se fixant à l’ARNm. Elle est typiquement située dans le noyau mais, sous conditions de stress (hypoxie, chimiothérapie…), se transloque dans le cytoplasme et se fixe aux séquences U- et AU- situées dans la région 3’ non traduites de certains ARNm. Cette fixation permet une stabilisation de l’ARNm et une augmentation de la traduction, aboutissant à une augmentation du taux d’expression de la protéine. _ JB. BACHET Une des cibles de HuR serait l’ARNm de la dCK (deoxycytidine kinase), enzyme clé du métabolisme de la gemcitabine. L’expression cytoplasmique élevée de HuR (cHuR) a été étudiée précédemment dans 3 études avec des résultats contradictoires (valeur pronostique négative dans [...]