21/112017 Rechutes neuro-méningée des lymphomes diffus à grandes cellules B : le rituximab plus efficace que les ponctions lombaire ? Les rechutes neuro-méningées (NM) de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) ont une survie de quelques mois seulement. Les données à l’ère du rituximab émanant de grande série prospective restent peu nombreuses et précieuses pour la pratique quotidienne. Contexte : A l’ère du rituximab, l’incidence des rechutes NM semble avoir diminuée et l’intérêt d’une prophylaxie appliquée à tous se discute. La définition de facteurs de risques, afin d’optimiser la prescription d’une telle prophylaxie, est indispensable. Méthode : L’étude Allemande [...]
21/112017 Nivolumab : aussi bien dans la vraie vie ? La « redoutable » efficacité des immune checkpoint inhibitor a été montré au sein d’essais cliniques permettant une AMM pour les patients atteints d’un lymphome de Hodgkin (LH) en rechute post brentuximab. Les études rétrospectives de vie réelle restent néanmoins très intéressantes, tant sur le plan de la tolérance que de l’efficacité et ce d’autant que dans cette indication les études randomisées manquent cruellement. Contexte : Malgré un excellent pronostic avec plus de 80% de patients en RC après la première ligne de chimiothérapie, le LH reste une maladie potentiellement réfractaire dans près de 15% des cas. Le brentuximab vedotin permet d’obtenir des réponses mais [...]
21/112017 Résultats du copanlisib en monothérapie pour des lymphomes indolents en rechute ou réfractaires. Il existe un intérêt croissant pour les inhibiteurs du BCR dans le traitement des lymphomes. Par exemple, l’idelalisib (un inhibiteur de PI3K) a une AMM pour le traitement des lymphomes folliculaires. Quel est le profil d’efficacité et de tolérance d’un autre inhibiteur des PI3K, le copanlisib ? Contexte : La signalisation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) est essentielle pour la prolifération et la survie des cellules B. Le copanlisib est un inhibiteur de PI3K avec une activité prédominante sur les isoformes et . Les auteurs ont [...]
20/112017 CANCERS PULMONAIRES NON A PETITES CELLULES _Le durvalumab savoure son succès dans le New England Journal of Medicine ! L’immunothérapie par ciblage du point de contrôle PD-1/PD-L1 est aujourd’hui utilisée pour le traitement des patients atteints des cancers bronchiques non à petites cellules métastatiques, en situation de première ligne pour les tumeurs avec expression de PD-L1 par au moins 50% des cellules tumorales, avec le pembrolizumab,et en situation de seconde ligne, pour les tumeurs exprimant le PD-L1 par au moins 1% des cellules tumorales avec le pembrolizumab, et sans sélection sur PD-L1 avec le nivolumab. L’essai PACIFIC s’adressait à des cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés, et traités par chimio-radiothérapie concomitante. Cet essai de phase III en double aveugle, comparait le durvalumab, anticorps dirigé contre PD-L1, au placebo, chez des patients non progressifs [...]
20/112017 ONCO-IMMUNOLOGIE FONDAMENTALE _ A la recherche des critères de réponses adéquates et de biomarqueurs prédictifs. Malgré le succès important de l’immunothérapie, l’efficacité thérapeutique varie grandement d’un patient à l’autre et d’une tumeur à l’autre. Savoir prédire ou évaluer cette réponse reste encore une énigme que cet article nous aide à résoudre partiellement. Comment évaluer la réponse ? La progression potentielle à l’initiation d’une immunothérapie, a été clairement analysée et appelée « pseudo-progression », elle précède une réponse thérapeutique, ce qui a amené un consensus d’expert à définir la irRC (immune related response criteria) en 2009 [...]
20/112017 TOXICITE EN ONCO-IMMUNOLOGIE _ Les pneumopathies sous anti-PD-1/L1. La pneumopathie est un effet secondaire classique bien que peu fréquent liée au traitement par anti-PD-1 et anti-PD-L1 (APD-1 / APD-L1). Le but de ce travail était de décrire une série de patients atteints de cette pneumopathie (PN). Tous les patients traités par APD-1 / APD-L1, en association ou non avec un anti-CTLA4 et suivis dans deux centres (Memorial Sloan Kettering Cancer Center : toute tumeur solide, de 2009 à 2014, et le Melanoma Institute of Australia, uniquement [...]
20/112017 TOXICITE EN ONCO-IMMUNOLOGIE _ Données françaises sur les toxicités pulmonaires des immunothérapies. Cet article rapporte les données de 64 patients atteints de cancer broncho-pulmonaire, de tous stades, traités par immunothérapie, et ayant développée une pneumopathie interstitielle. Les pneumopathies survenaient plus fréquemment chez les hommes, anciens fumeurs, avec une atteinte de grade 2/3 dans 66% des cas, et de grade 4 pour 9% des cas. Le délai médian d’apparition de la pneumopathie interstitielle était de 2,3 mois [...]
20/112017 CANCER DU SEIN _ L’infiltration lymphocytaire (TILs) : actualités et perspectives Les TILs sont des cellules immunes de différentes catégories dont des lymphocutes T cytotoxiques et helpers, mais aussi des lymphocytes B, des macrophages, des cellules natural killer et des cellules dendritiques. De nombreuses publications ont évalué les TILs en pathologie mammaire, suggérant que l’immunogénicité tumorale est un facteur important dans la biologie du cancer du sein (CS) et dans la réponse thérapeutique en particulier dans les tumeurs HER2 positives ou triple négatives. Comme tout biomarqueur, les TILs doivent faire l’objet d’une évaluation exhaustive de leur validité analytique, clinique et de leur utilité clinique avant de pouvoir devenir un standard dans la pratique clinique. Vous trouverez dans cet article une revue complète des données de la littérature sur TILs et cancer du sein. La validité analytique est établie par les publications d’un groupe de travail international en immuno-oncologie, qui a établi des guidelines afin de standardiser la lecture des TILs. Concernant la validité clinique, cet article passe en revue les études cliniques montrant [...]
20/112017 CANCER DU SEIN HER 2 + _ L’infiltrat lymphocytaire avant et après chimiothérapie conditionne le pronostic. La nature de l’infiltrat immun (intra-tumorale ou stromale) est probablement essentielle dans la réponse au traitement, notamment dans le cancer du sein avec surexpression de HER2. Cet infiltrat a été largement étudié lors du diagnostic initial, mais finalement peu après chimiothérapie néo-adjuvante. Il a déjà été évoqué, dans cette situation, qu’une infiltration riche en lymphocytes CD8 et pauvre en lymphocytes CD4 FOXP3+ (Treg) était probablement associée à une meilleure survie sans rechute. Lors du diagnostic d’un cancer du sein, il apparaît qu’une infiltration lymphocytaire (appelée TILs) importante dans le micro-environnement tumoral est plutôt en faveur d’un bon pronostic et d’une survie prolongée. Cela a été clairement démontré dans le cancer du sein [...]
20/112017 CANCER DE LA PROSTATE _ Les conditions du succès de l’immunothérapie. Il est établi que la présence d’une infiltration tumorale lymphocytaire (TIL) est importante pour déclencher une réponse à l’immunothérapie. Or ces TIL sont peu présentes dans l’environnement tumoral des cancers de la prostate [1,2]. Cet infiltrat existe mais apparait moins abondant que dans le tissu prostatique normal ou adénomateux [1]. Différents mécanismes de résistance à l’immunothérapie sont décrits dans le cancer de la prostate (1), le camouflage immunitaire avec peu d’antigènes d’histocompatibilité majeure à la surface des cellules cancéreuses (MHC) (2), la faible expression de PD-L1 (3), un environnement riche [...]
20/112017 CARCINOME HÉPATO-CELLULAIRE _ Une tumeur immuno-sensible ! Une décennie d’échecs se sera écoulée entre l’avènement du sorafenib, premier – et seul standard à ce jour – dans le traitement de première ligne du carcinome hépatocellulaire (CHC) avancé (1), et les résultats positifs du regorafenib, premier – et seul (futur) standard – en deuxième ligne après progression sous sorafenib (2). Mais la classe des anti-angiogéniques – à laquelle appartiennent ces deux agents ciblés – a probablement donné son effet maximal dans le traitement du CHC non résécable, et aucune autre classe d’agents ciblés ne semble pouvoir émerger ; de sorte que l’immunothérapie suscite beaucoup d’espoir, ce d’autant que le CHC est une tumeur inflammatoire, et souvent viro-induite. En effet, les hépatopathies chroniques inflammatoires, comme la cirrhose et les hépatites virales, entraînent un certain degré d’immunosuppression dans le micro-environnement tumoral du CHC, faisant des points de contrôle immunitaires des cibles thérapeutiques attractives. Plusieurs études précliniques ont suggéré l’intérêt [...]
20/112017 IMMUNOTHÉRAPIE DES CANCERS MSI _ Objectif : cibler les MANAs ! La défaillance du système de réparation des mésappariements de l’ADN MMR (MisMatch Repair) est impliquée dans la genèse des cancers survenant dans le contexte du syndrome de Lynch, mais également d’un pourcentage non négligeable de cancers sporadiques, en particulier colorectaux, gastriques et endométriaux. Elle est facilement identifiée par la mise en évidence d’une instabilité des microsatellites (Microsatellite Instability, MSI), généralement associée à un défaut d’expression des protéines MMR. On parle dorénavant de phénotype dMMR (deficient MMR). La perte de la fidélité de la [...]
14/112017 Lorlatinib chez les patients avec carcinomes bronchiques non à petites cellules ALK ou ROS1 altérés. Bien que représentant un relativement faible nombre de patients, le ciblage des altérations moléculaires des gènes ALK et ROS1 constitue un paradigme de la médecine de précision : le lorlatinib suit la cadence. Un pas de plus dans la personnalisation de la thérapeutique avec le lorlatinib dans le cancer bronchique : un essai de phase I international avec des résultats d’efficacité positifs. On continue à avancer. – VLV La médecine de précision a [...]
14/112017 Biosimilaires : stabilité similaire ? Si la similarité entre le rituximab et ses biosimilaires est établie d’un point de vue biologique et clinique, qu’en est-il de la stabilité après dilution ? Un début de réponse au travers d’un exemple … Biosimilaire du rituximab Sandoz : une similarité biologique déjà démontrée et validée par l’EMA, mais également une stabilité validée après reconstitution sur l’étagère, la paillasse, et le frigo.-VLV Pour être mis sur le marché, les biosimilaires doivent démontrer leur similarité avec [...]
14/112017 L’aspirine anti-angiogénique. Depuis quelques temps, le bruit court que l’aspirine aurait des propriétés antitumorales. Cependant, le mécanisme d’action, apparemment indépendant de l’inhibition des COX, demeure relativement mystérieux. Une étude lève une partie du voile sur une nouvelle cible jusqu’à présent inconnue du médicament le plus consommé au monde : l’héparanase. Et si l’aspirine avait encore ses petits secrets… ? Difficile à croire et pourtant, ce médicament est l’anti-thèse des thérapies ciblées et on lui découvre encore aujourd’hui de nouvelles propriétés…– VLV L’aspirine est un anti-inflammatoire non stéroïdien et antiagrégant plaquettaire, dont [...]
14/112017 Essais cliniques en cancérologie : critères d’éligibilité versus éligibilité des critères. Les critères d’éligibilité à l’inclusion dans les essais cliniques en cancérologie - toutes phases confondues - sont probablement trop restrictifs. Un groupe de travail américain revoie ces critères et recommande une plus grande ouverture. La question des essais cliniques reste aujourd’hui une question clé. Nous en avons à plusieurs reprises parlé dans cette Newsletter Pharma, au gré des papiers publiés, éditoriaux, ou articles de recherche, ou position paper. Ici est traitée la question des [...]
14/112017 La galénique peut aussi aider à cibler. Le cisplatine est un « basic », un incontournable depuis 1983 en Europe. Son efficacité n’a d’égal que sa toxicité : hautement émétisante, myélosuppressive, néphrotoxique (irréversible), otoxoxique (irréversible) etc. Le NC-6004 (nanoparticules de cisplatine) ambitionne de diminuer l’incidence de ces toxicités grâce à une nouvelle formulation galénique, tout en maintenant voire augmentant l’activité antitumorale lorsqu’associé au gemcitabine. La vectorisation des chimiothérapies est un vieux rêve, à ce jour, largement décevant. Est-ce faute de moyens investis ou bien est-ce le concept qui reste inaccessible faute de technologie ? Les liposomes de doxorubicine, les nano particules d’albumines de paclitaxel (nab-pacli), [...]
14/112017 Docetaxel ou conduire : faut-il choisir ? L’administration des génériques de docetaxel (et du princeps) peut-elle rendre positifs les tests de dépistage de l’alcoolémie ? La sécurité routière est une priorité nationale depuis… que je suis né, quasiment, et même déjà avant. Aujourd’hui, les contrôles alcoolémie et stupéfiants sont des procédures de routine, et systématiques et cas d’accident. Demain, des contrôles de chimiothérapie ? En tout [...]
14/112017 Triplette Revlimid – Dexamethasone – Ixazomib : un avantage significatif pour les patients avec cytogénétique de haut risque. L’intérêt de l’association triple Lenalidomide Dexamethasone Ixazomib en rechute a été démontré chez les patients atteints de myélome en rechute. 1 Ainsi, en comparaison avec le standard Lenalidomide Dexamethasone, l’ajout de l’ixazomib (4mg oral J1, J8, J15) est associé à un avantage significatif en survie sans progression (20,6 mois versus 14,7 mois), sans ajout de toxicité significative. L’ajout de l’ixazomib bénéficie-t-il également aux patients avec cytogénétique défavorable ? C’est la question à laquelle répond cette analyse de sous groupe de l’essai TOURMALINE MM1. 2 Dans cet essai, 552 patients (soit les trois quart des patients) ont pu avoir une analyse cytogénétique centralisée informative. La présence d’une anomalie de haut-risque (del17, t(4 ;14), t(14,16)) a été retrouvée chez 137 patients, de manière équilibrée dans les deux [...]