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Onco-Hémato Myélome

Les résultats mis à jour de l’essai CANDOR : l’association daratumumab-carfilzomib-dexamethasone (DKd) en traitement de rechute.

Les nouvelles immunothérapies (CAR T cells, anticorps monoclonaux bispécifiques) occupent depuis maintenant plusieurs mois le devant de la scène, en particulier dans les congrès internationaux, et laissent peu de place aux autres combinaisons de rechute. Pourtant, dans l’attente de la généralisation de leur emploi, l’utilisation des thérapies plus « conventionnelles » va probablement rester d’actualité, du moins pendant quelques temps.

L’essai de phase 3 CANDOR comparait (selon une randomisation 2:1) l’association DKd versus Kd chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu une à 3 lignes antérieures de traitement. En à peine 1 an, sur [...]

Les premières données de qualité de vie après traitement par CAR T cells.

Les données de qualité de vie après traitement par CAR T cells sont importantes à double titre : d’une part, car pour la première fois dans l’histoire du myélome, des patients en phase avancée vont pouvoir profiter d’un temps de rémission sans traitement. D’autre part, car ces données comptent aujourd’hui de manière non négligeable dans l’approbation et l’obtention du remboursement de ces nouveaux traitements.

Les données concernent ici 126 patients traités par l’idecabtagene vicleucel (Ide cel), CAR T anti-BCMA, dans le cadre de l’essai pivotal de phase 2 KarMMa. On rappelle qu’il s’agissait d’une population très avancée dans leur maladie, au moins triple exposés [...]

Une navigation difficile, et peu de perspectives à l’horizon : les résultats peu convaincants de l’essai OCEAN, testant le MELFLUFEN.

Le temps est davantage aux nouvelles immunothérapies (traitement par CAR T cell, anticorps monoclonaux bispécifiques), qu’aux agents de « sauvetage » des situations très avancées. L’anticorps monoclonal conjugué belantamab mafodotin en a déjà fait les frais, et le melflufen, alkylant nouvelle génération, pourrait bien vivre la même déconvenue.

Le melflufen a pourtant eu son heure, il y a quelques années, lorsque les études de phase 2 montraient un taux de réponse somme toute acceptable (de l’ordre de 30%), chez des malades très avancés (1), et n’avait alors pas [...]

Myélome multiple chez les sujets très jeunes (<40 ans) : une étude rétrospective de l’Intergroupe Francophone du Myélome.

Population rare et peu étudiée dans le Myélome, les sujets très jeunes (moins de 40 ans au diagnostic) sont au centre de ce travail mené par l’Intergroupe Francophone du Myélome. Les caractéristiques initiales de la maladie, la réponse au traitement et la survie y sont notamment décrites.

La cohorte comprend 214 patients, dont le myélome a été diagnostiqué entre les années 2000 et 2015 (50 entre 2000 et 2005, 60 entre 2006 et 2010, 104 entre 2011 et 2015). Soixante-quatre pourcent sont des hommes. L’âge médian au [...]

Le point sur le traitement de première ligne des patients éligibles au traitement intensif.

Cette veille bibliographique réalisée sur les publications des 2 derniers mois rapporte les résultats de plusieurs grands essais randomisés. Des plus anciens (essai EMN02/HOVON95 et essai FORTE) aux combinaisons du dernier cri (essai CASSIOPEIA de l’Intergroupe Francophone du Myélome et groupe HOVON, essai CONCEPT du groupe allemand), ils ouvrent naturellement la voie aux futures expérimentations, celles étudiant notamment des stratégies de traitement guidées par les résultats de maladie résiduelle (MRD), et l’incorporation des nouvelles immunothérapies (CAR T cell, anticorps monoclonaux bispécifiques) chez les moins bons répondeurs.

Alors en préambule, nous ne saurons que trop vous conseiller la lecture de ce “How I treat” de notre collègue Aurore Perrot (CHU de Toulouse), qui reprend de manière exhaustive les données des principales études pour chaque phase de traitement, [...]

Les données de survie globale de l’essai MAIA, ou l’illustration des progrès réalisés dans le traitement du myélome chez les sujets âgés.

L’essai randomisé de phase 3 MAIA comparait, chez les patients avec un myélome au diagnostic et non éligibles au traitement intensif, les combinaisons daratumumab lenalidomide dexamethasone (D-Rd) et lenalidomide-dexamethasone. Avec un suivi médian de 56 mois, les chiffres de survie globale sont ici rapportés.

Entre mars 2015 et janvier 2017, 737 patients ont été randomisés. Parmi ceux-ci, près de la moitié (44%) avaient plus de 75 ans. Les données de survie sans progression (SSP) ont déjà été publiées, montrant un avantage significatif pour le [...]

L’essai CASSIOPEIA, collaboratif Intergroupe Francophone du Myélome et groupe HOVON: une étude charnière, entre optimisation du traitement d’induction et de consolidation, et stratégie basée sur la maladie résiduelle.

Alors que les résultats de la partie 1 de l’essai (intérêt de l’ajout du daratumumab au schéma VTd : velcade thalidomide dexamethasone, en induction et consolidation post-greffe), et de la partie 2 (intérêt d’une maintenance par daratumumab versus observation) sont publiés, nous abordons désormais probablement une nouvelle ère thérapeutique dans le myélome, avec la conception d’une prise en charge guidée par l’étude de la maladie résiduelle.

L’essai CASSIOPEIA peut être considéré comme une étude majeure dans le myélome. Consacrée aux patients atteints de myélome multiple symptomatique au diagnostic et âgés de 18 à 65 ans, elle a randomisé, dans une première partie, plus de 1000 patients [...]

Les résultats de l’essai européen EMN02/HOVON95 sur la consolidation et la maintenance : des données peut-être déjà dépassées par les progrès thérapeutiques et les futurs essais.

Ce pourrait être la dernière grande publication relative à cet essai initié en 2011, soit il y a près de 10 ans, et cet intervalle de temps nous porte déjà à croire que les résultats ici présentés auront sans doute peu d’impact sur les années à venir.

Le titre ressemble à un article princeps du New England… et pourtant, il y a assez peu de chances que les derniers résultats de ce grand (même très grand : 1500 patients) essai européen aillent bouleverser les pratiques ou les grands [...]

L’essai FORTE du groupe italien prépare le terrain aux prochains essais randomisés

Avec l’incorporation du carfilzomib en schéma d’induction et la question du maintien de l’autogreffe, les résultats de l’essai FORTE préparent idéalement le terrain aux essais futurs, et en particulier à l’essai MIDAS de l’Intergroupe Francophone du Myélome.

Il y a à prendre, et aussi à laisser dans cet essai de phase 2 randomisé du groupe italien, qui bien longtemps après les premières communications dans les congrès vient finalement à être publié. La période d’inclusion, sur 2 ans [...]

Quadruplet en induction chez les myélomes à haut risque : l’essai CONCEPT du groupe allemand.

Il n’y a à ce jour pas de traitement adapté au risque dans le myélome multiple. L’Intergroupe Francophone du Myélome a mené une étude pilote chez les myélomes à haut risque cytogénétique en première ligne de traitement, avec une induction par 4 agents médicamenteux, et une double intensification thérapeutique. Le groupe allemand publie ici les premiers résultats de leur essai CONCEPT destiné à cette population de patients.

Cette étude de phase 2, à deux bras (l’un pour les sujets éligibles au traitement intensif, l’autre pour les sujets plus âgés), est destinée aux patients nouvellement diagnostiqués et présentant les facteurs de risque suivants : d’une part, une cytogénétique défavorable [...]

L’anticorps monoclonal bispécifique teclistamab démontre une efficacité remarquable en traitement de rechute du myélome.

Dans le domaine des nouvelles immunothérapies, et à l’image de leur développement dans les lymphomes, les anticorps monoclonaux bispécifiques se posent en véritable alternative aux CAR-T cell dans le myélome en rechute. Leur accessibilité immédiate et la facilité de leur administration jouent bien-sûr en leur faveur, et expliquent aussi la rapidité de leur programme de développement. Le teclistamab, bispécifique de type Duobody reconnaissant à la fois le BCMA sur les plasmocytes et le CD3 des lymphocytes T, et activant ces derniers contre les cellules tumorales, montre des résultats très prometteurs chez des patients très avancés dans leur maladie, bien supérieurs aux autres thérapeutiques jusqu’alors disponibles (CAR T-cell exceptés).

Les résultats rapportés ici concernent 157 patients en situation très avancée dans leur maladie, ayant reçu en médiane 6 lignes antérieures de traitement. Quasi tous avaient reçu un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur et un anti-CD38. Plus de 80% étaient [...]

Approcher les mécanismes de résistance aux nouvelles immunothérapies dans le myélome

En dépit d’une efficacité inédite chez des patients en phase très avancée de leur maladie, les nouvelles immunothérapies (CAR T cell, anticorps monoclonaux bispécifiques) n’évitent pas le risque de résistance primaire chez certains patients, ni les rechutes. Comprendre les mécanismes de ces échecs apparaît comme essentiel.

Ce travail rapporte un cas de délétion bi allélique du gène BCMA lors d’une rechute après traitement par anticorps monoclonal bispécifique. Ce phénomène a déjà été rapporté dans des situations de rechute post CAR T cell. La forte expression de [...]

Réponse à la vaccination contre le COVID-19 chez les patients atteints de Myélome

Cette étude réalisée chez un peu plus d’une centaine de patients atteints de myélome rapporte les taux de séroconversion après vaccination contre le COVID-19 avec des vaccins à ARN messager, et les compare à ceux des sujets sains.

Parmi ces 103 patients, 96 étaient suivis pour un myélome symptomatique et seulement 7 pour un myélome indolent. L’âge médian était de 68 ans. Ils étaient classés en 3 groupes en fonction du taux d’anticorps dirigés contre la protéine « spike » [...]

Définir la place du vénétoclax dans la prise en charge du myélome en rechute : une réflexion stratégique devant tenir compte des progrès actuels, mais aussi à venir.

Ce n’est probablement pas sans raison si cette étude de phase I du venetoclax en combinaison avec les inhibiteurs du protéasome (IP) (bortezomib) et le daratumumab, dont les effectifs restent pourtant modestes, est publiée dans le JCO. Car au-delà des bons résultats, qu’il faudra cependant corréler à l’état d’avancement des patients dans leur maladie, et aussi placer à côté de ceux, bien établis, des combinaisons de traitement actuelles, elle interroge sur la stratégie à adopter, dès les premières lignes de rechute, dans un sous-groupe bien défini, celui des myélomes avec translocation t(11 ;14).

La dépendance des cellules myélomateuses portant la t(11;14) aux voies anti-apoptotiques médiées notamment par la protéine BCL-2 en fait une cible de choix du vénétoclax. Des études de phase précoce, dans des situations de rechutes avancées de ce sous-groupe cytogénétique [...]

L’amélioration de la survie dans le Myélome : les données issues du registre de l’Intergroupe Francophone du Myélome.

La centralisation des examens cytogénétiques médullaires des patients atteints de myélome multiple en France depuis de nombreuses années a mené à la constitution de grandes cohortes, dont le suivi et la mise à jour régulière permettent de livrer des données précieuses, de survie notamment, à travers différentes périodes. Ici, les intervalles concernés sont les années 2005 à 2009, et 2010 à 2014. Les résultats reflètent l’impact des progrès thérapeutiques, et laissent également entrevoir ce à quoi l’on pourrait s’attendre dans le futur.

On parle  ici des données issues d’une cohorte de près de 4500 patients, dont près de 2000 pour la 1ère période concernée, et près de 3000 pour la seconde. Le plus grand nombre de patients dans cette dernière illustre la [...]

La combinaison ixazomib-lénalidomide-dexaméthasone, probablement à la marge dans le myélome multiple en rechute.

L’essai TOURMALINE-MM1 comparait la combinaison ixazomib-lenalidomide-dexamethasone (IRd) versus Placebo-Rd chez les patients avec myélome en rechute, ayant reçu 1 à 3 lignes de traitement. Malgré un avantage retrouvé en survie sans progression pour le bras à l’étude, la survie globale à long terme se montre identique dans les 2 groupes.

Avec un suivi médian de 85 mois, la survie globale (SG) est précisément de 53 mois dans le bras IRd contre 51,6 mois dans le bras placebo Rd. L’avantage en SSP (20,6 versus 14,7 mois) est probablement annulé ici par [...]

Traitement des rechutes très avancées : privilégier l’efficacité, ou le contrôle symptomatique ?

L’EMN publie dans la revue Cancer une phase 1/2 de l’association carfilzomib-bendamustine et dexamethasone. Proposé dans l’essai pour les patients ayant reçu au moins 2 lignes de traitement, une telle combinaison ne sera en France a priori pas utilisée avant la 4ème, ou 5ème ligne… de quoi s’interroger sur les objectifs de nos traitements, chez des patients très avancés dans leur maladie.

Faut-il engager des traitements coûteux, et non dénués de toute toxicité, chez des patients en situation très avancée, pour espérer, au mieux dans la grande majorité des cas, une amélioration de quelques semaines ? Certes dans cette série, le taux de [...]

APOLLO : daratumumab pomalidomide dexamethasone en rechute.

L’association pomalidomide dexamethasone avec un anticorps anti CD38 (isatuximab) est approuvée depuis quelques mois grâce à l’essai ICARIA. (1) L’essai de phase 3 APOLLO vient également de confirmer l’efficacité du daratumumab administré par voie sous cutanée en association avec pomalidomide dexamethasone (DPd). (2)

Il s’agit d’un essai randomisé du groupe européen EMN ayant comparé l’association pomalidomide dexamethasone avec ou sans daratumumab SC chez des patients en rechute. Plus de 300 patients ont été randomisé, avec au moins 2 lignes de traitement antérieures et [...]

Patients en MRD négative : l’autogreffe toujours d’intérêt ?

L’analyse de la maladie résiduelle, par technique de NGS ou cytométrie en flux, s’impose actuellement comme le facteur pronostic majeur dans la prise en charge du myélome. (1,2) Récemment, l’essai de phase 3 EMN-02 a démontré la supériorité du traitement intensif par autogreffe en comparaison avec un schéma VMP en première ligne chez des patients éligibles à l’autogreffe. (3)

Une analyse de l’impact de l’obtention d’une MRD négative par technique de cytométrie en flux) a été analysé chez les patients de cet essai ayant atteint la phase de maintenance (n=321).(4) Comme attendu, les patients ayant atteint une MRD négative [...]

Traitement par CAR T-cells dans le myélome : une thérapie innovante, et constamment évolutive

Le Lancet Haematology nous livre une revue complète et détaillée des différents traitements par CAR-T cells dans le myélome multiple. Montrant bien la multiplicité des essais thérapeutiques sur le sujet, et les divers techniques et moyens utilisés pour en améliorer sans cesse l’efficacité, elle illustre ainsi parfaitement la perpétuelle évolution de cette thérapie innovante.

La mise à disposition en France de l’idecabtagene vicleucel dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation va nous amener à réfléchir dès à présent sur la place à réserver aux traitements par CAR T cells dans le myélome. Pour l’instant [...]