Accueil / Onco-Hémato Myélome

Onco-Hémato Myélome

Iberdomide dans le myélome en rechute et réfractaire

L’iberdomide est un nouvel agent de la classe des CELMoDs (cereblon E3 ligase modulator) qui a une affinité pour le cereblon 20 fois supérieure à celle du lenalidomide et du pomalidomide, en faisant probablement le plus puissant de la famille.

Cette étude de phase 1/2 a inclus un assez grand nombre de patients, entre 2016 et 2020, sur une quarantaine de centres européens et nord-américains. Quatre-vingt-dix ont été traités dans la phase d’escalade de dose (iberdomide 0,3 à 1,6 mg), [...]

Une avancée dans la compréhension de l’hétérogénéité des myélomes avec t(4 ;14).

Anomalie cytogénétique retrouvée dans 10 à 15% des myélomes, la t(4 ;14) est l’exemple même de l’hétérogénéité clinique et évolutive observée dans cette maladie. Considérée comme anomalie à haut risque, ou à risque intermédiaire selon les classifications de différents groupes, elle est en pratique clinique associée à des profils évolutifs très différents, allant de formes rechutant très rapidement et devenant alors vite réfractaires, à des formes se rapprochant beaucoup plus du risque dit standard.

La t(4;14) a la particularité de placer  2 oncogènes sous la dépendance du promoteur des gènes des immunoglobulines, qui sont FGFR3 et MMSET (également appelé NSD2). A ce jour, il a été difficile de préciser le rôle exact de chacun [...]

L’élotuzumab pas complètement disparu des radars

Au début des années 2010, l’élotuzumab, anticorps monoclonal anti-CS1, avait attiré l’attention de la communauté hématologique en donnant, en combinaison avec le lenalidomide, des résultats prometteurs de survie sans progression, en phase 2 d’études cliniques.

L’engouement initial s’était quelque peu estompé d’une part du fait de l’absence d’activité anti-tumorale lorsqu’utilisé en monothérapie, à l’inverse des anticorps monoclonaux anti-CD38, d’autre part suite à la publication des résultats de l’essai ELOQUENT-2 (1). Cet essai de rechute, destiné [...]

Suivre, et poursuivre, la vaccination anti-SARS-CoV-2 chez les patients atteints de Myélome

Si la vaccination a manifestement changé la donne chez nos patients immunodéprimés, l’inscription de l’épidémie désormais dans la durée, doit faire poursuivre les efforts en matière de mesures préventives. Ce au regard de l’évolution de nos traitements et de leurs répercussions sur le système immunitaire des malades.

Illustrant ceci, cette étude prospective de nos collègues grecs, réalisée sur environ 200 patients traités pour un myélome, ayant monitoré la réponse humorale consécutive à chaque injection du vaccin à ARN, en mesurant les anticorps neutralisants et leur capacité à [...]

Les résultats du teclistamab, anticorps monoclonal bispécifique dans le Myélome .

Un développement rapide, et bien mené, qui devrait prochainement l’amener à se positionner dans les lignes plus précoces de traitement du myélome, une efficacité incontestable chez des patients en phase avancée de leur maladie, et, à l’inverse des CAR T cells, une disponibilité immédiate, atout important dans des maladies rapidement progressives : le teclistamab, anticorps monoclonal bispécifique anti-BCMA/anti-CD3 inaugure sans nul doute, à côté des autres immunothérapies innovantes, une nouvelle ère thérapeutique dans le myélome.

Cette étude de phase 1-2 a inclus, sur une période d’à peine plus d’un an, 165 patients en rechute ayant reçu au moins 3 lignes antérieures de traitement, ayant comporté un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome, et un anticorps [...]

La mise à jour de l’essai CARTITUDE-1 : les résultats spectaculaires du Cilta-Cel.

Le ciltacabtagene autoleucel (en abrégé cilta cel) est le 2ème CAR T cell en développement dans le myélome multiple, après l’ide cel. Il s’agit également d’un CAR T anti-BCMA. Depuis près de 2 ans, les résultats sont régulièrement mis à jour dans les grands congrès internationaux, et montrent une efficacité jusqu’alors inédite dans les rechutes avancées.

Cette étude de phase 1/2 regroupe 97 patients en phase avancée de leur maladie (6 lignes antérieures en médiane). Le taux de réponse est de 98%, 82% des patients ayant obtenu une réponse complète stringente. Parmi les 61 patients chez [...]

La publication des résultats de l’étude DETERMINATION lance de nouveau la réflexion sur les différentes phases du traitement de première ligne chez les patients éligibles au traitement intensif, en particulier la maintenance.

Suivant le même design que l’essai IFM 2009 publié également dans le New England Journal of Medicine en 2017(1), l’essai DETERMINATION mené par le DFCI démontre de la même manière la supériorité en survie sans progression (SSP) du bras avec autogreffe. Le traitement de maintenance par lenalidomide, donné ici jusqu’à progression contre 1 an dans l’essai français, repose la question de la durée optimale de cette dernière, dans un contexte où les anticorps monoclonaux anti-CD38 viennent désormais renforcer le traitement d’induction.

Dans le bras standard de l’essai, les patients recevaient une induction de 3 cycles de bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone (VRd), l’intensification thérapeutique par melphalan haute dose suivie de l’autogreffe, et une consolidation par 2 cycles supplémentaires de VRd. Dans le bras expérimental, les [...]

Ajout du bortézomib au melphalan haute dose : les résultats de l’essai IFM 2014-02.

Malgré de nombreux essais cherchant à améliorer le conditionnement de l’autogreffe dans le myélome, le melphalan haute dose reste à ce jour la chimiothérapie intensive de choix, et les conditionnements plus intensifs, en général plus toxiques, ont échoué à démontrer un avantage significatif en survie globale.

L’essai IFM 2014-02 posait la question de l’ajout, dans le conditionnement de l’autogreffe, d’un cycle de bortézomib. Il s’agissait d’une phase 3 randomisée (1:1), à laquelle 47 centres de l’Intergroupe Francophone du Myélome ont participé. Dans le bras expérimental, 4 [...]

Daratumumab dans le syndrome POEMS.

Ces dernières années, les avancées thérapeutiques réalisées dans le domaine du myélome multiple ont aussi profité aux malades atteints de manifestations associées aux immunoglobulines monoclonales (gammapathies monoclonales de signification clinique). Le meilleur exemple en est sans doute l’amylose AL, dans laquelle un essai randomisé a montré l’intérêt de l’ajout du daratumumab à la chimiothérapie standard (1).

Ici, les auteurs issus d’une équipe d’Hématologie de Singapour rapportent le cas d’une femme atteinte de syndrome POEMS, avec atteinte systémique sévère en particulier neurologique et cardiovasculaire. Devant l’aggravation du tableau clinique, et l’absence de réponse satisfaisante sur le plan [...]

Repousser les limites de détection des gammapathies monoclonales… et atteindre celles de l’éthique ?

Dans son article “How I manage monoclonal gammopathy of undetermined significance” de 2008, dans la revue Blood, V Rajkumar consacrait, à propos d’un cas de MGUS diagnostiqué à l’occasion d’un don du sang chez une jeune femme de 32 ans, un paragraphe sur les possibles retentissements psychologiques d’une telle découverte. Un peu à l’opposé de cette considération, I Ghobrial du Dana-Farber Cancer Institute de Boston et ses collègues rapportent une étude de prévalence des gammapathies monoclonales chez une population considérée « à haut risque », en utilisant une méthode extrêmement sensible de spectrométrie de masse. Le savoir scientifique est-il ici véritablement au service de la Médecine ?

Cette population dite à haut risque de développer un myélome multiple (c’est ainsi que les auteurs la nomment) est définie comme tel : personnes à peau noire, et/ ou antécédent familial de gammapathie monoclonale (MGUS, myélome indolent ou symptomatique) ou d’autre [...]

La place grandissante de l’évaluation de la MRD dans les essais du myélome.

Si la question de la « surrogacy » de la maladie résiduelle (MRD) reste débattue et parfois mise en doute par nos collègues statisticiens, celle-ci ne manque toutefois pas d’investir le terrain des essais thérapeutiques, avant de devenir, peut-être à terme, décisionnelle en pratique courante.

Nombreuses sont les données aujourd’hui disponibles montrant l’impact de l’obtention d’une MRD indétectable, à la sensibilité de 10-5 ou 10-6, chez les patients atteints de myélome. On citera, entre autres, celles de l’essai IFM2009, dans lequel elle est clairement associée [...]

Accès aux nouvelles thérapies : contourner les mécanismes de réticence.

L’innovation thérapeutique à un coût, les CAR T cells en sont un exemple certain. Si l’approbation par les agences de l’indication de tels agents en Hématologie ne pose en général pas trop de problème, l’obtention de leur remboursement par l’Assurance Maladie est une autre affaire. La notion d’amélioration du service médical rendu exigeant bien souvent des résultats issus d’essais randomisés, la mise en œuvre d’essais observationnels, permettant une comparaison indirecte avec les traitements actuellement disponibles dans la même population cible, devient maintenant chose courante.

L’ide-cel (Abecma®), sur la base de l’absence de données comparatives avec d’autres médicaments disponibles, n’a pas été considéré par les autorités de santé comme apportant une amélioration du service médical rendu, signifiant ainsi son non-remboursement par l’Assurance Maladie. Afin que [...]

Résultats de l’essai IFM 2013-06, ou la rude concurrence des traitements d’induction du myélome.

Les progrès vont vite dans le traitement du myélome et quelques nouveaux agents initialement annoncés comme prometteurs en ont fait les frais ces dernières années. L’ixazomib, inhibiteur oral du protéasome avec une moindre neurotoxicité que le bortezomib, n’intègrera finalement pas les combinaisons de première ligne, en particulier avant traitement intensif.

On aurait pu parler à l’époque de « petite révolution » avec la proposition, en 1ère ligne de traitement avant autogreffe, d’une combinaison triple entièrement orale. Cet essai de l’Intergroupe Francophone du Myélome consistait, chez des patients au diagnostic éligibles au traitement [...]

Focus sur les leucémies à plasmocytes.

Définies par la présence de plus de 20% de plasmocytes sanguins et/ou un taux supérieur à 2.109/L en valeur absolue, les leucémies à plasmocytes sont bien une forme particulière de myélome multiple, heureusement rare mais particulièrement agressive et grave. Ce travail mené par l’Intergroupe Francophone du Myélome vise à en établir les caractéristiques cliniques et biologiques, à l’ère du séquençage à haut débit, notamment des formes présentant une t(11 ;14).

Entre 2014 et 2020, les échantillons médullaires de 90 patients se présentant au diagnostic de leur myélome sous la forme d’une leucémie à plasmocytes ont fait l’objet d’un tri CD138 sur lequel du séquençage à haut débit, sur l’ADN et [...]

Thérapies par CAR T cells : les stratégies pour contourner les mécanismes de résistance.

Les nouvelles immunothérapies du Myélome, CAR T cells et anticorps monoclonaux bispécifiques, représentent une avancée thérapeutique majeure, et certainement un tournant dans la prise en charge de nos patients. Alors que les résultats des agents actuellement en développement sont régulièrement mis à jour dans les congrès internationaux, déjà se pose la question des traitements séquentiels après rechute post CAR T cells, et également celle des moyens à mettre en œuvre afin de contourner les mécanismes de résistance à ces thérapies innovantes.

Les mécanismes de résistance aux CAR T cells sont de deux ordres. D’une part, ceux dépendants de la cible : perte de l’expression du BCMA à la surface du plasmocyte tumoral par délétion bi allélique du gène, comme décrit récemment, ou [...]

Nouvelles immunothérapies anti-BCMA et risque infectieux.

Au-delà de son expression à la surface des plasmocytes tumoraux, représentant logiquement une cible anti-tumorale, le marqueur BCMA (B-cell maturation antigen, ou antigène de maturation des cellules B) joue également un rôle dans la survie et la prolifération des plasmocytes normaux, en particulier ceux à longue durée de vie assurant physiologiquement un taux suffisant et relativement constant d’immunoglobulines polyclonales.

Une hypogammaglobulinémie pouvant être durable est fréquemment observée après traitement par CAR T cell et anticorps monoclonaux bispécifiques anti-BCMA. Par ailleurs, il est suggéré que les anticorps monoclonaux bispécifiques puissent également activer des lymphocytes T régulateurs, eux-mêmes capables d’inhiber les [...]

Stratégie de traitement basée sur l’analyse de la maladie résiduelle en 1ère ligne des sujets éligibles à l’autogreffe : l’essai MASTER, en avant-garde de MIDAS.

En terme de timing, les résultats de l’essai MASTER arrivent à point nommé alors que les inclusions du nouvel essai de l’Intergroupe Francophone du Myélome, MIDAS, viennent de débuter. La question est celle d’une stratégie thérapeutique guidée par les résultats de la maladie résiduelle, après un schéma d’induction optimal.

Cet essai de phase 2 a inclus 123 patients éligibles au traitement intensif entre mars 2018 et octobre 2020, dans 5 centres d’Hématologie aux Etats-Unis. Ceux-ci recevaient une induction par une quadruplet associant daratumumab, carfilzomib, lenalidomide et dexamethasone (Dara-KRd), pour [...]

Les résultats mis à jour de l’essai CANDOR : l’association daratumumab-carfilzomib-dexamethasone (DKd) en traitement de rechute.

Les nouvelles immunothérapies (CAR T cells, anticorps monoclonaux bispécifiques) occupent depuis maintenant plusieurs mois le devant de la scène, en particulier dans les congrès internationaux, et laissent peu de place aux autres combinaisons de rechute. Pourtant, dans l’attente de la généralisation de leur emploi, l’utilisation des thérapies plus « conventionnelles » va probablement rester d’actualité, du moins pendant quelques temps.

L’essai de phase 3 CANDOR comparait (selon une randomisation 2:1) l’association DKd versus Kd chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, ayant reçu une à 3 lignes antérieures de traitement. En à peine 1 an, sur [...]

Les premières données de qualité de vie après traitement par CAR T cells.

Les données de qualité de vie après traitement par CAR T cells sont importantes à double titre : d’une part, car pour la première fois dans l’histoire du myélome, des patients en phase avancée vont pouvoir profiter d’un temps de rémission sans traitement. D’autre part, car ces données comptent aujourd’hui de manière non négligeable dans l’approbation et l’obtention du remboursement de ces nouveaux traitements.

Les données concernent ici 126 patients traités par l’idecabtagene vicleucel (Ide cel), CAR T anti-BCMA, dans le cadre de l’essai pivotal de phase 2 KarMMa. On rappelle qu’il s’agissait d’une population très avancée dans leur maladie, au moins triple exposés [...]

Une navigation difficile, et peu de perspectives à l’horizon : les résultats peu convaincants de l’essai OCEAN, testant le MELFLUFEN.

Le temps est davantage aux nouvelles immunothérapies (traitement par CAR T cell, anticorps monoclonaux bispécifiques), qu’aux agents de « sauvetage » des situations très avancées. L’anticorps monoclonal conjugué belantamab mafodotin en a déjà fait les frais, et le melflufen, alkylant nouvelle génération, pourrait bien vivre la même déconvenue.

Le melflufen a pourtant eu son heure, il y a quelques années, lorsque les études de phase 2 montraient un taux de réponse somme toute acceptable (de l’ordre de 30%), chez des malades très avancés (1), et n’avait alors pas [...]