18/042023 Augmenter l’expression du BCMA pour une meilleure efficacité des CAR T cells. Parmi les mécanismes de résistance aux CAR T cells dépendants de leur cible, la perte d’expression du BCMA semble être un phénomène relativement rare. Toutefois, le taux d’expression de l’antigène pourrait être un facteur prédictif de leur efficacité. Ce travail préclinique a combiné 2 stratégies d’augmentation de l’expression du BCMA à la surface des plasmocytes myélomateux : d’une part l’utilisation de l’acide tout trans rétinoïque (ATRA) en comptant sur ses capacités de modulation d’expression de certains gènes ; d’autre part [...]
7/032023 Un 2ème CAR-T anti-GPRC5D Le 1er CAR-T anti-GPRC5D a fait l’objet d’une publication dans le New England Journal of Medicine en 2022(1). A l’image de son utilisation dans le domaine des anticorps monoclonaux bispécifiques, cette cible, exprimée de manière quasi constante à la surface des plasmocytes tumoraux, et peu dans les autres tissus, s’avère ici aussi intéressante avec de premiers résultats encourageants. Comme pour la publication précédente, on a affaire à une petite série de patients (12 au total), avec encore peu de recul. Mais les résultats de cette étude monocentrique chinoise semblent également prometteurs. Il s’agit ici d’un CAR-T dont l’élaboration [...]
7/032023 L’utilisation de carfilzomib en induction améliore-t-elle l’évolution des myélomes de haut risque ? Le myélome de haut risque cytogénétique reste un besoin médical non couvert. Selon la plupart des recommandations, il faut proposer une voire deux intensification(s) avec autogreffe à ces patients lorsqu’ils sont éligibles, et utiliser une combinaison quadruple avec anticorps monoclonaux anti-CD38. Si l’intérêt potentiel du Carfilzomib dans ce contexte est avancé par certains, aucune étude ne le prouve formellement. L’essai de phase 2 randomisé FORTE a évalué des stratégies à base de Carfilzomib pour le traitement des patients avec un myélome nouvellement diagnostiqué éligibles à l’autogreffe (Gay F et al, Lancet Oncol 2021). 477 patients ont été inclus dans [...]
7/032023 Bientôt une nouvelle option après anti-BCMA dans le myélome en rechute ? L’immunothérapie anti-BCMA est devenue une option majeure du traitement des patients avec un myélome en rechute réfractaire après exposition aux 3 classes que sont les inhibiteurs du protéasome, les IMiDs et les anticorps monoclonaux anti-CD38. Mais la question du traitement optimal après ide-cel, cilta-cel, teclistamab ou elranatamab commence à se poser. Les anticorps bispécifiques ciblant GPRC5D et CD3 constituent une option très intéressante dans le contexte de rechute réfractaire après triple ou penta-exposition et anti-BCMA. Le « premier de la classe » est le talquetamab dont nous espérons un accès précoce en 2023 [...]
7/032023 Etude islandaise iStopMM : une épidémiologie sans faille ? L’épidémiologie scandinave, souvent citée en exemple, refait parler d’elle avec une large étude ayant inclus la moitié de la population islandaise de plus de 40 ans, et visant à préciser la prévalence des gammapathies monoclonales, et plus particulièrement ici des myélomes indolents. Des données informatives, certes, mais qui posent peut-être certaines questions éthiques, et également celle, débattue, d’un traitement précoce de certaines formes. Ce sont donc un peu plus de 75000 individus de plus de 40 ans (sur près de 150000 recensés) qui ont accepté de participer à cette étude dont le seul critère d’exclusion était la connaissance antérieure d’une hémopathie lymphoïde (autre [...]
7/032023 La réutilisation des anticorps monoclonaux anti-CD38 chez les patients réfractaires à la classe ? C’est une question assez fréquemment posée en pratique courante, dans les réunions de concertation pluridisciplinaires, notamment chez les patients en 2ème rechute dont la maladie évolue sous un schéma daratumumab-lenalidomide-dexamethasone (DRd), mais bientôt aussi plus largement chez les patients non éligibles au traitement intensif rechutant sous DRd de première ligne. Si les mécanismes de résistance aux anticorps monoclonaux anti-CD38 sont aujourd’hui mal connus et pas formellement démontrés, les premières données de retraitement par anti-CD38 en monothérapie n’étaient pas très concluantes. Le laboratoire SANOFI avait en effet mené une étude de [...]
7/032023 Quelle place à venir de la spectrométrie de masse dans l’évaluation de la réponse ? A l’heure où plusieurs essais cliniques évaluent des stratégies de traitement adaptées à la réponse, la maladie résiduelle indétectable et la maladie résiduelle indétectable persistante (sustained MRD) deviennent des objectifs incontournables. Une des limites étant la contrainte de répéter des prélèvements de moelle, se développent des techniques sanguines consistant en la détection directe des cellules tumorales circulantes ou celle d’un marqueur indirect, la protéine monoclonale secrétée. La spectrométrie de masse (MS) est un outil prometteur pour le suivi des protéines monoclonales dans les dyscrasies plasmocytaires. Très peu invasive, elle a été montré supérieure pour détecter et suivre le composant monoclonal en comparaison à l’électrophorèse et l’immunofixation [...]
24/012023 Les données de survie globale de l’essai POLLUX, illustration des progrès réalisés dans les premières lignes de rechute. L’essai POLLUX comparait, chez les patients en rechute après au moins une ligne de traitement antérieur, l’association lenalidomide-dexamethasone (Rd) à daratumumab-lenalidomide-dexamethasone (DRd). Les résultats étaient déjà très en faveur du bras expérimental, avec une survie sans progression jusqu’alors jamais atteinte en rechute (45 mois). Ces résultats étaient encore plus impressionnants chez les patients n’ayant reçu qu’une ligne de traitement antérieur (53 mois). L’analyse des réponses montrait un taux de réponse complète bien supérieur avec le DRd (51%), et l’obtention plus fréquente de maladies résiduelles [...]
24/012023 Des progrès thérapeutiques, mais un accès à l’innovation qui se complique. La Haute Autorité de Santé a tout récemment rendu un avis défavorable au remboursement du ciltacabtagene autolocel, CAR T cell ciblant le BCMA dans le myélome multiple, en lui attribuant un ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu) à 5, lui signifiant justement l’absence d’amélioration significative par rapport aux thérapeutiques existantes. Pour les experts de ces commissions, c’est en général l’absence de données issues d’un vrai essai randomisé qui justifie la décision, et également l’existence de thérapeutiques alternatives (belantamab mafodotin, pourtant non remboursé par l’Assurance Maladie, selinexor, dont on connaît la [...]
24/012023 Un essai anglais, un peu en décalage… Pas forcément toujours transformés, les essais anglais dans le myélome multiple nous ont habitués à deux particularités : d’une part, un design souvent compliqué avec de multiples bras de randomisation, d’autre part des traitements souvent sous-optimaux, reflétant un accès aux médicaments à l’évidence plus difficile que chez nous. Si cette fois-ci le design de l’essai était simple, avec une étude classique à 2 bras, on retrouve toutefois la seconde particularité avec une combinaison de première ligne inusitée en France : une triplet carfilzomib, cyclophosphamide, dexaméthasone (KCd). Dans cette étude [...]
24/012023 Maladies des dépôts d’immunoglobulines : progrès et perspectives La maladie de Randall (ou LCDD pour light chain deposition disease) résulte du dépôt d’une chaîne légère monoclonale anormale, le plus souvent kappa, au niveau des membranes basales glomérulaires et tubulaires du rein. Il s’agit le plus souvent d’une gammapathie monoclonale de signification rénale, associée à un clone plasmocytaire de faible importance, parfois à un myélome multiple de stade 1, pouvant plus rarement affecter d’autres organes (cœur, appareil digestif notamment). Cette série rétrospective de nos collègues britanniques du centre national de l’amylose de Londres rapporte les données de 77 patients suivis entre 1999 et 2018. L’âge médian était de 59 ans, et tous les patients avaient une atteinte rénale au [...]
24/012023 Résultats à long terme de l’essai CASTOR. L’essai CASTOR était un essai de phase 3 randomisé, s’adressant aux patients atteints de myélome à partir de la première rechute, et comparant le standard de l’époque bortezomib-dexamethasone (Vd) à l’association daratumumab-bortezomib-dexamethasone (DVd). Ici sont présentés les résultats de survie globale de l’analyse finale. L’essai CASTOR n’a pas eu la même portée que l’essai POLLUX, qui comparait, également chez les patients en rechute (1 à 3 lignes antérieures) l’association lénalidomide-dexaméthasone (Rd) à daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone (DRd). En effet, la synergie anti-CD38 et inhibiteurs du protéasome n’est [...]
24/012023 La question des seconds cancers sous lénalidomide. L’habituelle requête des essais cliniques, lors de la survenue d’un 2ème cancer chez un patient déjà porteur d’une hémopathie maligne, qui consiste à en demander le lien éventuel avec le traitement à l’essai, laisse souvent l’investigateur hésitant, voire perplexe… Difficile en effet d’être dans l’affirmative lorsqu’il s’agit de cancers fréquents (cutanés notamment), a fortiori chez une population âgée, et ayant parfois reçu de multiples traitements. Ce problème de la survenue de seconds cancers sous lénalidomide avait été soulevé au début des années 2010, en particulier lorsqu’une alerte émanant de l’Intergroupe Francophone du Myélome avait fait état d’un plus grand nombre de cas dans le bras [...]
29/112022 L’ère de la quadruplet en induction avant traitement intensif : les résultats sans surprise de l’essai GMMG-HD7. L’essai CASSIOPEIA a montré l’intérêt de la quadruplet daratumumab + bortezomib thalidomide dexamethasone (D-VTd) en induction et consolidation post autogreffe, conférant un avantage en survie sans progression par rapport au VTd (1). Les premiers résultats de cet essai du groupe allemand concernent le taux d’obtention de maladie résiduelle (MRD) indétectable après une phase d’induction par Isatuximab, bortezomib, lenalidomide et dexamethasone (Isa-VRd). Alors que la place des anticorps monoclonaux en première ligne de traitement chez les patients éligibles au traitement intensif est désormais acquise, les résultats de cet essai n’iront pas bouleverser le paysage thérapeutique du myélome. Comme l’essai GRIFFIN, phase 2 [...]
29/112022 La valeur pronostique de la TEP au diagnostic de myélome confirmée par l’étude CASSIOPET. Ancillaire de l’essai IFM 2009, l’étude IMAJEM (1), publiée en 2017 dans le Journal of Clinical Oncology, montrait l’intérêt du PET-SCANNER dans l’évaluation de la réponse au traitement et la corrélation entre sa négativation après traitement intensif de première ligne, et la survie sans progression, en faisant ainsi un outil d’étude de la maladie résiduelle. CASSIOPET est de la même manière une étude ancillaire de l’essai collaboratif IFM-HOVON CASSIOPEIA, qui en première ligne des sujets éligibles au traitement intensif évaluait de manière randomisée l’intérêt de l’ajout de l’anticorps monoclonal anti-CD38 daratumumab à l’association triple bortezomib-thalidomide-dexamethasone [...]
29/112022 La vie après CAR T. Les traitements par CAR T cells dans le myélome démontrent une efficacité jusqu’alors jamais atteinte dans des situations de rechutes très avancées. Chez des patients avec un nombre médian de lignes antérieures de 6, le taux de réponse globale est de plus de 70% avec l’ide-cel, dans l’essai KarMMa-2 (1), et de presque 100% avec le cilta-cel, dans l’essai CARTITUDE-1 (2). Mais un autre élément intéressant à souligner est le fait que pour la première fois, après de multiples lignes de traitement, et suite à l’infusion des cellules T modifiées, les patients répondeurs vont pouvoir profiter d’une période de rémission sans [...]
29/112022 Faut-il proposer un traitement aux myélomes indolents ? Alors que les immunothérapies bouleversent les stratégies de traitement du myélome multiple symptomatique, aussi bien nouvellement diagnostiqué qu’en rechute, les progrès thérapeutiques sont plus confidentiels dans le myélome multiple indolent. Le myélome indolent (smoldering multiple myeloma SMM) est un état considéré pré-pathologique très hétérogène. Plusieurs modèles ont été proposés pour prédire son risque de progression et les patients à haut risque définis par la Mayo Clinic et par le groupe [...]
29/112022 Les premières données de traitement de rechute après CAR T anti-BCMA. Le traitement par CAR-T cells a démontré une efficacité remarquable chez les patients atteints de myélome multiple en rechute/réfractaire et deux produits CAR T ciblant BCMA sont désormais approuvés, et en accès précoce en France. Cependant, malgré des taux de réponses initiaux très importants, la plupart des patients finit par rechuter. L’évolution des patients ayant progressé après CAR T cells est à ce jour inconnue et cette étude fournit de premières données très importantes. Les auteurs rapportent une série de 79 patients avec un myélome ayant progressé après un traitement par CAR T ciblant le BCMA. Un total de 237 lignes de traitement de rattrapage post-CAR T ont été utilisées, et les patients ont [...]
29/112022 Cinétique du déficit immunitaire humoral sous anticorps bispécifiques . Les anticorps bispécifiques constituent une nouvelle classe thérapeutique prometteuse pour le myélome. Bien que l’on s’attende à une hypogammaglobulinémie due à la déplétion des plasmocytes, on connait peu le degré d’immunodéficience humorale et des complications infectieuses. Cette étude rapporte la cinétique du déficit immunitaire humoral chez les patients traités par anticorps bispécifiques, et le type et le moment de survenue des complications infectieuses. L’équipe de Milwaukee rapporte les données de 42 patients contribuant à 49 périodes de traitement (7 patients ont reçu 2 séquences thérapeutiques) par anticorps bispécifiques pour un myélome en rechute réfractaire dans des essais de phase 1 et 2. L’âge [...]
29/112022 Y-a-t-il une place pour l’association KPD en première rechute ? L’utilisation du Daratumumab en association au Lénalidomide et à la Dexaméthasone en première ligne des sujets non éligibles à l’intensification autogreffe a permis d’allonger très nettement la première rémission. Néanmoins, à la rechute, les options actuellement disponibles sont plus limitées si la maladie est réfractaire au Lénalidomide et aux anti-CD38. On peut se poser la question de la place d’une association Carfilzomib, Pomalidomide et Dexaméthasone chez ce type de patients notamment si non fragiles sur le plan cardiovasculaire. L’association KPD a été évaluée dans une étude de phase 2 en situation de première rechute chez 111 patients réfractaires au lénalidomide après traitement dans l’étude EMN02 par VCD en induction, melphalan haute dose avec autogreffe ou VMP +/- consolidation [...]