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Onco-Hémato Myélome

Etude islandaise iStopMM : une épidémiologie sans faille ?

L’épidémiologie scandinave, souvent citée en exemple, refait parler d’elle avec une large étude ayant inclus la moitié de la population islandaise de plus de 40 ans, et visant à préciser la prévalence des gammapathies monoclonales, et plus particulièrement ici des myélomes indolents. Des données informatives, certes, mais qui posent peut-être certaines questions éthiques, et également celle, débattue, d’un traitement précoce de certaines formes.

Ce sont donc un peu plus de 75000 individus de plus de 40 ans (sur près de 150000 recensés) qui ont accepté de participer à cette étude dont le seul critère d’exclusion était la connaissance antérieure d’une hémopathie lymphoïde (autre [...]

La réutilisation des anticorps monoclonaux anti-CD38 chez les patients réfractaires à la classe ?

C’est une question assez fréquemment posée en pratique courante, dans les réunions de concertation pluridisciplinaires, notamment chez les patients en 2ème rechute dont la maladie évolue sous un schéma daratumumab-lenalidomide-dexamethasone (DRd), mais bientôt aussi plus largement chez les patients non éligibles au traitement intensif rechutant sous DRd de première ligne.

Si les mécanismes de résistance aux anticorps monoclonaux anti-CD38 sont aujourd’hui mal connus et pas formellement démontrés, les premières données de retraitement par anti-CD38 en monothérapie n’étaient pas très concluantes. Le laboratoire SANOFI avait en effet mené une étude de [...]

Quelle place à venir de la spectrométrie de masse dans l’évaluation de la réponse ?

A l’heure où plusieurs essais cliniques évaluent des stratégies de traitement adaptées à la réponse, la maladie résiduelle indétectable et la maladie résiduelle indétectable persistante (sustained MRD) deviennent des objectifs incontournables. Une des limites étant la contrainte de répéter des prélèvements de moelle, se développent des techniques sanguines consistant en la détection directe des cellules tumorales circulantes ou celle d’un marqueur indirect, la protéine monoclonale secrétée.

La spectrométrie de masse (MS) est un outil prometteur pour le suivi des protéines monoclonales dans les dyscrasies plasmocytaires. Très peu invasive, elle a été montré supérieure pour détecter et suivre le composant monoclonal en comparaison à l’électrophorèse et l’immunofixation [...]

Les données de survie globale de l’essai POLLUX, illustration des progrès réalisés dans les premières lignes de rechute.

L’essai POLLUX comparait, chez les patients en rechute après au moins une ligne de traitement antérieur, l’association lenalidomide-dexamethasone (Rd) à daratumumab-lenalidomide-dexamethasone (DRd). Les résultats étaient déjà très en faveur du bras expérimental, avec une survie sans progression jusqu’alors jamais atteinte en rechute (45 mois).

Ces résultats étaient encore plus impressionnants chez les patients n’ayant reçu qu’une ligne de traitement antérieur (53 mois). L’analyse des réponses montrait un taux de réponse complète bien supérieur avec le DRd (51%), et l’obtention plus fréquente de maladies résiduelles [...]

Des progrès thérapeutiques, mais un accès à l’innovation qui se complique.

La Haute Autorité de Santé a tout récemment rendu un avis défavorable au remboursement du ciltacabtagene autolocel, CAR T cell ciblant le BCMA dans le myélome multiple, en lui attribuant un ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu) à 5, lui signifiant justement l’absence d’amélioration significative par rapport aux thérapeutiques existantes.

Pour les experts de ces commissions, c’est en général l’absence de données issues d’un vrai essai randomisé qui justifie la décision, et également l’existence de thérapeutiques alternatives (belantamab mafodotin, pourtant non remboursé par l’Assurance Maladie, selinexor, dont on connaît la [...]

Un essai anglais, un peu en décalage…

Pas forcément toujours transformés, les essais anglais dans le myélome multiple nous ont habitués à deux particularités : d’une part, un design souvent compliqué avec de multiples bras de randomisation, d’autre part des traitements souvent sous-optimaux, reflétant un accès aux médicaments à l’évidence plus difficile que chez nous.

Si cette fois-ci le design de l’essai était simple, avec une étude classique à 2 bras, on retrouve toutefois la seconde particularité avec une combinaison de première ligne inusitée en France : une triplet carfilzomib, cyclophosphamide, dexaméthasone (KCd). Dans cette étude [...]

Maladies des dépôts d’immunoglobulines : progrès et perspectives

La maladie de Randall (ou LCDD pour light chain deposition disease) résulte du dépôt d’une chaîne légère monoclonale anormale, le plus souvent kappa, au niveau des membranes basales glomérulaires et tubulaires du rein. Il s’agit le plus souvent d’une gammapathie monoclonale de signification rénale, associée à un clone plasmocytaire de faible importance, parfois à un myélome multiple de stade 1, pouvant plus rarement affecter d’autres organes (cœur, appareil digestif notamment).

Cette série rétrospective de nos collègues britanniques du centre national de l’amylose de Londres rapporte les données de 77 patients suivis entre 1999 et 2018. L’âge médian était de 59 ans, et tous les patients avaient une atteinte rénale au [...]

Résultats à long terme de l’essai CASTOR.

L’essai CASTOR était un essai de phase 3 randomisé, s’adressant aux patients atteints de myélome à partir de la première rechute, et comparant le standard de l’époque bortezomib-dexamethasone (Vd) à l’association daratumumab-bortezomib-dexamethasone (DVd). Ici sont présentés les résultats de survie globale de l’analyse finale.

L’essai CASTOR n’a pas eu la même portée que l’essai POLLUX, qui comparait, également chez les patients en rechute (1 à 3 lignes antérieures) l’association lénalidomide-dexaméthasone (Rd) à daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone (DRd). En effet, la synergie anti-CD38 et inhibiteurs du protéasome n’est [...]

La question des seconds cancers sous lénalidomide.

L’habituelle requête des essais cliniques, lors de la survenue d’un 2ème cancer chez un patient déjà porteur d’une hémopathie maligne, qui consiste à en demander le lien éventuel avec le traitement à l’essai, laisse souvent l’investigateur hésitant, voire perplexe… Difficile en effet d’être dans l’affirmative lorsqu’il s’agit de cancers fréquents (cutanés notamment), a fortiori chez une population âgée, et ayant parfois reçu de multiples traitements.

Ce problème de la survenue de seconds cancers sous lénalidomide avait été soulevé au début des années 2010, en particulier lorsqu’une alerte émanant de l’Intergroupe Francophone du Myélome avait fait état d’un plus grand nombre de cas dans le bras [...]

L’ère de la quadruplet en induction avant traitement intensif : les résultats sans surprise de l’essai GMMG-HD7.

L’essai CASSIOPEIA a montré l’intérêt de la quadruplet daratumumab + bortezomib thalidomide dexamethasone (D-VTd) en induction et consolidation post autogreffe, conférant un avantage en survie sans progression par rapport au VTd (1). Les premiers résultats de cet essai du groupe allemand concernent le taux d’obtention de maladie résiduelle (MRD) indétectable après une phase d’induction par Isatuximab, bortezomib, lenalidomide et dexamethasone (Isa-VRd).

Alors que la place des anticorps monoclonaux en première ligne de traitement chez les patients éligibles au traitement intensif est désormais acquise, les résultats de cet essai n’iront pas bouleverser le paysage thérapeutique du myélome. Comme l’essai GRIFFIN, phase 2 [...]

La valeur pronostique de la TEP au diagnostic de myélome confirmée par l’étude CASSIOPET.

Ancillaire de l’essai IFM 2009, l’étude IMAJEM (1), publiée en 2017 dans le Journal of Clinical Oncology, montrait l’intérêt du PET-SCANNER dans l’évaluation de la réponse au traitement et la corrélation entre sa négativation après traitement intensif de première ligne, et la survie sans progression, en faisant ainsi un outil d’étude de la maladie résiduelle.

CASSIOPET est de la même manière une étude ancillaire de l’essai collaboratif IFM-HOVON CASSIOPEIA, qui en première ligne des sujets éligibles au traitement intensif évaluait de manière randomisée l’intérêt de l’ajout de l’anticorps monoclonal anti-CD38 daratumumab à l’association triple bortezomib-thalidomide-dexamethasone [...]

La vie après CAR T.

Les traitements par CAR T cells dans le myélome démontrent une efficacité jusqu’alors jamais atteinte dans des situations de rechutes très avancées. Chez des patients avec un nombre médian de lignes antérieures de 6, le taux de réponse globale est de plus de 70% avec l’ide-cel, dans l’essai KarMMa-2 (1), et de presque 100% avec le cilta-cel, dans l’essai CARTITUDE-1 (2).

Mais un autre élément intéressant à souligner est le fait que pour la première fois, après de multiples lignes de traitement, et suite à l’infusion des cellules T modifiées, les patients répondeurs vont pouvoir profiter d’une période de rémission sans [...]

Faut-il proposer un traitement aux myélomes indolents ?

Alors que les immunothérapies bouleversent les stratégies de traitement du myélome multiple symptomatique, aussi bien nouvellement diagnostiqué qu’en rechute, les progrès thérapeutiques sont plus confidentiels dans le myélome multiple indolent.

Le myélome indolent (smoldering multiple myeloma SMM) est un état considéré pré-pathologique très hétérogène. Plusieurs modèles ont été proposés pour prédire son risque de progression et les patients à haut risque définis par la Mayo Clinic et par le groupe [...]

Les premières données de traitement de rechute après CAR T anti-BCMA.

Le traitement par CAR-T cells a démontré une efficacité remarquable chez les patients atteints de myélome multiple en rechute/réfractaire et deux produits CAR T ciblant BCMA sont désormais approuvés, et en accès précoce en France. Cependant, malgré des taux de réponses initiaux très importants, la plupart des patients finit par rechuter. L’évolution des patients ayant progressé après CAR T cells est à ce jour inconnue et cette étude fournit de premières données très importantes.

Les auteurs rapportent une série de 79 patients avec un myélome ayant progressé après un traitement par CAR T ciblant le BCMA. Un total de 237 lignes de traitement de rattrapage post-CAR T ont été utilisées, et les patients ont [...]

Cinétique du déficit immunitaire humoral sous anticorps bispécifiques .

Les anticorps bispécifiques constituent une nouvelle classe thérapeutique prometteuse pour le myélome. Bien que l’on s’attende à une hypogammaglobulinémie due à la déplétion des plasmocytes, on connait peu le degré d’immunodéficience humorale et des complications infectieuses. Cette étude rapporte la cinétique du déficit immunitaire humoral chez les patients traités par anticorps bispécifiques, et le type et le moment de survenue des complications infectieuses.

L’équipe de Milwaukee rapporte les données de 42 patients contribuant à 49 périodes de traitement (7 patients ont reçu 2 séquences thérapeutiques) par anticorps bispécifiques pour un myélome en rechute réfractaire dans des essais de phase 1 et 2. L’âge [...]

Y-a-t-il une place pour l’association KPD en première rechute ?

L’utilisation du Daratumumab en association au Lénalidomide et à la Dexaméthasone en première ligne des sujets non éligibles à l’intensification autogreffe a permis d’allonger très nettement la première rémission. Néanmoins, à la rechute, les options actuellement disponibles sont plus limitées si la maladie est réfractaire au Lénalidomide et aux anti-CD38. On peut se poser la question de la place d’une association Carfilzomib, Pomalidomide et Dexaméthasone chez ce type de patients notamment si non fragiles sur le plan cardiovasculaire.

L’association KPD a été évaluée dans une étude de phase 2 en situation de première rechute chez 111 patients réfractaires au lénalidomide après traitement dans l’étude EMN02 par VCD en induction, melphalan haute dose avec autogreffe ou VMP +/- consolidation [...]

Variation des taux de BCMA soluble sous anticorps bispécifiques.

La variation du taux de BCMA soluble a été évaluée chez des patients traités par anticorps bispécifiques anti-BCMAxCD3 (le Teclistamab) et anti-GPRC5DxCD3 (le Talquetamab).

BCMA (B-cell maturation antigen) est une nouvelle cible du myélome en raison de son expression préférentielle sur les plasmocytes et sa surexpression et son activation dans le contexte du myélome. C’est une protéine transmembranaire de 184 acides aminés, exprimée à [...]

Les CAR GPRC5D arrivent sur le circuit .

Alors que les immunothérapies anti-BCMA (B-cell maturation antigen), qu’il s’agisse de CAR-T cells ou d’anticorps bispécifiques, sont approuvées en Europe et accessibles à la prescription en France pour certains patients porteurs d’un myélome multiple en rechute réfractaire dans le cadre d’accès précoces, la recherche de nouvelles cibles s’accélère.

Le signal d’efficacité des CAR-T cells ciblant BCMA est sans précédent, avec un profil de tolérance acceptable, chez des patients exposés aux 3 classes thérapeutiques (inhibiteurs du protéasome, IMiDs et anticorps anti-CD38), qui ont habituellement une espérance de vie limitée. [...]

Un anticorps monoclonal bispécifique anti-BCMA supplémentaire.

Le développement des anticorps monoclonaux bispécifiques dans le myélome se fait rapidement et déjà des programmes d’utilisation compassionnelle et d’accès précoce se mettent en place, en particulier pour l’elranatamab et le teclistamab. C’est un nouvel agent du même type qui est présenté ici, avec naturellement la question de la place que pourrait trouver celui-ci dans l’arsenal thérapeutique.

L’anticorps monoclonal bispécifique anti-BCMA/antiCD3 ABBV-383 est issu d’un co développement entre ABBVIE et TENEOBIO. Il possède 2 domaines de reconnaissance du BCMA et est doté d’une ingénierie sensée atténuer l’activation du lymphocyte T via le CD3, en en limitant ainsi [...]

ISS, R-ISS : l’évolution des scores pronostiques dans le myélome.

L’hétérogénéité entre malades atteints de myélome multiple, en termes d’évolution de la maladie et de pronostic, reste au centre des préoccupations. Logiquement, elle amène à définir des scores qui pour être appliqués en pratique clinique, se veulent simples, représentatifs et discriminants. La bonne intégration de toutes les variables reste toutefois compliquée…

Actuellement, l’IMWG (International Myeloma Working Group) recommande d’utiliser l’échelle R-ISS (Revised International Staging System), combinant l’ISS (lui-même basé sur les valeurs de la beta2microglobuline et de l’albumine), le taux de LDH et l’existence ou non d’anomalies cytogénétiques à haut risque, [...]